Histoire des troubles du mouvement : la maladie de Huntington au Venezuela

[00: 00: 42] Dr David Standaert : Oui, c'est super d'être ici.

[00: 00: 43] Dr Sara Schaefer : Alors, parlez-moi un peu de ce village.

[00: 00: 46] Dr David Standaert : Eh bien, le village dont nous parlons est un village du Venezuela, à l'extrême ouest du pays, près du lac Maracaibo. Il s'agit de l'un des nombreux villages situés le long des rives du lac où l'on trouve une très forte concentration de patients atteints de la maladie de Huntington, probablement due à un effet fondateur. Un gène transmis probablement par la population européenne il y a assez longtemps, mais qui s'est véritablement implanté là-bas. Il y a donc un très grand nombre de patients atteints de la maladie de Huntington le long des rives du lac Maracaibo.

[00: 01: 18] Dr Sara Schaefer : Oui, j’ai lu qu’environ une personne sur dix souffre de la MH dans cette communauté.

[00: 01: 25] Dr David Standaert : Oui, dans les villages, c'est probablement aussi élevé. L'histoire de cette maladie remonte à une conférence. George Huntington a décrit la maladie de Huntington en 1872. Puis, en 1972, un congrès a célébré le centenaire de sa description.

L'histoire, du moins telle que je l'ai entendue, raconte que plusieurs participants à cette conférence ont été surpris d'apprendre par un médecin vénézuélien qu'il y avait un si grand nombre de patients atteints de la maladie de Huntington au Venezuela. C'est ce qui a véritablement inspiré le Projet sur la maladie de Huntington au Venezuela, dirigé par Nancy Wexler et impliquant des personnes comme Anne Young, Jack Penney et d'autres. Ce projet s'est finalement transformé en une expédition annuelle qui se rendait au Venezuela pour examiner ces patients afin de recueillir des informations cliniques, de prélever de l'ADN et, finalement, de contribuer à la recherche du gène de la maladie de Huntington.

[00: 02: 21] Dr Sara Schaefer : Eh bien, c’est incroyable qu’il ait fallu un Congrès pour que cela soit sur le radar des médecins dans d’autres parties du monde.

[00: 02: 29] Dr David Standaert : Oui, je pense. Il faut cependant tenir compte du caractère rural de la région. J'ai eu le privilège de participer à l'expédition Huntington au Venezuela en 1996. L'expédition se déroulait donc à Maracaibo, l'une des plus grandes villes du Venezuela, dans la province de Zulia.

 Et donc, c'est dans la partie nord du lac. Maracaibo est une ville relativement développée. Mais les personnes atteintes de la maladie de Huntington sont dispersées le long des rives du lac. Il faut donc compter trois heures et demie de route le long des rives pour rejoindre certains de ces villages.

Et ce sont des zones très peu développées. On parle d'un accès très limité. Généralement, pas d'eau courante, peu d'électricité, des maisons avec des toits en tôle et des sols en terre battue. Et c'est un endroit où les soins médicaux modernes étaient très rares à l'époque, et je crois qu'il n'en existe toujours pas beaucoup aujourd'hui.

[00: 03: 27] Dr Sara Schaefer : Vous avez mentionné Nancy Wexler, qui a joué un rôle crucial dans toute l'histoire de ce village, de l'étude de ces gens et de leur aide. Parlez-moi un peu de Nancy Wexler.

[00: 03: 41] Dr David Standaert : Eh bien, Nancy est une personne vraiment remarquable. Sa mère était atteinte de la maladie de Huntington, une maladie autosomique dominante. Rétrospectivement, il s'est avéré que plusieurs membres de sa famille étaient atteints de la maladie et que sa mère en était morte. Elle s'est donc véritablement engagée à mener la recherche sur la maladie. Elle a été à l'origine de la création de la Fondation des maladies héréditaires et a véritablement défendu l'idée de poursuivre d'abord le gène, puis de poursuivre la recherche. L'idée de mieux comprendre la maladie et de développer des traitements.

Et Nancy, bien sûr, risquait de développer la maladie de Huntington, car sa mère en était atteinte et avait annoncé il y a quelques années qu'elle en était bel et bien atteinte. Et je pense que beaucoup de ceux qui la connaissent ont vu les symptômes apparaître au fil des ans. Au final, cela a touché non seulement sa mère, mais Nancy elle-même.

Mais c'était vraiment une personne extraordinaire. Quelqu'un avec une énergie et un enthousiasme débordants, et un engagement total pour trouver le gène et, finalement, le remède.

[00: 04: 47] Dr Sara Schaefer : Et quelle était la nature du travail qu’elle faisait ?

[00: 04: 49] Dr David Standaert : Dans le projet sur la maladie de Huntington au Venezuela, la motivation initiale était de trouver le gène. Tout le monde savait qu'il s'agissait d'une maladie autosomique dominante, mais il s'est avéré assez difficile de localiser le gène lui-même. Ces travaux se poursuivent à la fin des années 00 et au début des années 05. Et bien sûr, la technologie de séquençage génétique de l'époque n'est pas celle dont nous disposons aujourd'hui.

Il s'est avéré que ce gène se trouvait près d'un télomère, une zone difficile à séquencer et qui constituait une maladie à triple répétition. C'était une pathologie inconnue à l'époque, et les chercheurs ne savaient donc pas vraiment ce qu'ils cherchaient. La mission initiale au Venezuela consistait donc à localiser les patients et leurs familles, à les examiner, à rechercher des signes de la maladie de Huntington, essentiellement pour établir l'arbre généalogique des personnes atteintes et non atteintes et à collecter l'ADN utilisé pour le séquençage et, finalement, la découverte du gène. Lorsque j'étais là-bas en 96, l'arbre généalogique comptait près de 20,000 1996 patients. Nous l'avions imprimé sur un énorme rouleau de papier enroulé autour d'une chambre d'hôtel à Maracaibo, car c'était un peu l'époque de l'informatique, ou plutôt les débuts de l'informatique, et beaucoup de choses sont encore sur papier. Nous allions dans ces villages pour retrouver les familles. Par exemple, nous allions souvent à Barranquitas, l'une des plus grandes villes à l'extrémité sud du lac. À Barranquitas, nous installions une sorte de centre de santé communautaire, un bâtiment en parpaings, sans climatisation, bien sûr. Nous y installions des patients de la ville qui venaient consulter les médecins et participer à la recherche. On leur offrait quelques bolivars pour participer à l'étude, mais beaucoup d'entre eux connaissaient la maladie de Huntington.

On ne l'appelait pas « Huntington ». En fait, on l'appelait « El Malade San Vito », la danse de Saint-Guy, ce qu'on appellerait bien sûr aujourd'hui la chorée streptococcique. Mais le nom local était « El Malade San Vito ». Même si, dans cette population, il s'agissait en réalité d'une maladie de Huntington d'origine génétique, les patients venaient avec leur famille et quelqu'un à la porte utilisait une grande imprimante pour essayer de déterminer à quelle famille ils étaient réellement apparentés.

Bien sûr, ils n'ont pas beaucoup d'identification gouvernementale ou quoi que ce soit, ils ont juste des noms et des antécédents, et vous essayez de déterminer qui ils sont, puis le neurologue les examine et évalue les symptômes de Huntington, essayant vraiment de déterminer qui est affecté et qui n'est pas affecté.

Nous prélevions du sang si nous n'en avions pas. Parfois, nous recevions d'autres échantillons, puis le tout était renvoyé aux États-Unis pour contribuer à la recherche du gène. Le marqueur génétique a donc été découvert en 83, lorsqu'il a été localisé sur le chromosome 93. C'est en XNUMX que le gène lui-même a été cloné.

Quand j'étais là-bas, nous savions exactement ce qu'était le gène Huntington, mais ce qui nous intéressait alors, c'étaient les modificateurs. Pourquoi certaines personnes présentaient-elles une maladie précoce ? Pourquoi d'autres une maladie plus tardive ? Mais le travail consistait en réalité à se lever tôt le matin, à faire trois heures de route jusqu'à Barranquitas, à s'installer, à voir 500 patients atteints de la maladie de Huntington en un après-midi, à recueillir des informations à leur sujet, puis à rentrer à l'hôtel tard le soir pour recommencer le lendemain matin.

C'était donc vraiment une expérience extraordinaire.

[00: 07: 59] Dr Sara Schaefer : [00:08:00] L'objectif initial de la recherche était clairement de trouver le gène, et vous avez mentionné que, par la suite, elle s'est intéressée aux modificateurs environnementaux, car, comme nous le savons, le nombre de répétitions de trinucléotides n'explique que dans une certaine mesure l'âge d'apparition de la maladie de Huntington. Alors, selon vous, en quoi cette recherche a-t-elle changé la médecine de la MH ?

Outre l'identification du gène lui-même, quelles autres découvertes ont-elles permis de réaliser, ou ont-elles accru l'intérêt pour la sensibilisation ou le financement de l'étude de cette maladie ?

[00: 08: 37] Dr David Standaert : Je pense que nous nous intéressions à la fois aux modificateurs génétiques et environnementaux. À l'époque, nous ne savions pas vraiment lequel était le plus important. Et en fait, les deux le sont probablement. Nous nous sommes donc demandé s'il existait des modificateurs génétiques. Mais l'un des constats observés au Venezuela était que l'âge d'apparition de la maladie était souvent assez jeune.

Il n'était pas rare de voir des adultes dont la maladie se déclare à 20 ou 30 ans. Et évidemment, de nos jours en Amérique du Nord, ce serait très inhabituel. Mais cela était probablement dû en partie à des facteurs environnementaux et nutritionnels. L'état nutritionnel de ces familles était très difficile. Il s'agissait essentiellement de pêcheurs de subsistance.

J'habite au bord de ce lac et je me souviens très bien d'un matin où je suis allée au bord du lac. Une petite fille était assise au bord du lac et nous l'observions toutes les deux. Mon espagnol est assez rudimentaire. Elle ne parlait pas anglais, mais elle a pointé le lac du doigt et a dit « contaminado », ce qui a presque tout résumé. Le lac était rempli de plateformes pétrolières, contaminé par les raffineries et les forages pétroliers. Cela rendait la pêche de subsistance très difficile lorsqu'on vivait au bord d'un lac pollué. L'autre problème, bien sûr, était que les familles touchées par la maladie de Huntington devaient prendre soin de leurs proches malades.

Ces familles très pauvres sont désormais accablées par un individu incapable de travailler et de pêcher. Cela les plonge encore plus dans la pauvreté. Leur existence est donc très difficile. C'était vraiment remarquable de constater cela.

Je pense que nous avons énormément appris sur les fondements génétiques de la maladie de Huntington. La plupart des collections d'ADN encore utilisées aujourd'hui pour comprendre la maladie et générer des modèles animaux, entre autres, proviennent de l'expérience vénézuélienne, qui a permis d'enrichir considérablement l'histoire naturelle de la maladie. Même la compréhension du lien entre la taille des triples répétitions et l'âge d'apparition de la maladie est issue de l'expérience vénézuélienne et de la maladie de Huntington.

[00: 10: 30] Dr Sara Schaefer : Et qu’est-ce que l’expérience vous a appris en tant que chercheur, en tant que clinicien, qu’est-ce que l’expérience vous a appris ?

[00: 10: 37] Dr David Standaert : Eh bien, il y a beaucoup de niveaux intéressants. J'ai eu la chance de travailler avec Nancy Wexler, ce qui était extraordinaire. Anne Young et Jack Penney étaient également présents, deux personnalités remarquables dans ce domaine. Ce genre d'interaction personnelle était donc vraiment passionnant.

Je me souviens d'un après-midi où j'étais à Barranquitas et nous examinions un patient relativement jeune qui avait probablement 15 ou 16 ans. Nous avons eu un examen standardisé [00:11:00] qui comprenait des mouvements oculaires et des tests de bradykinésie, de rigidité et de démarche et des choses qui seraient des indices de la maladie de Huntington s'il n'y avait pas de chorée évidente.

Il y avait une légère bradykinésie et de subtiles anomalies des mouvements oculaires chez ce patient. Mais étant relativement jeune, je n'étais pas très impressionné. Je me souviens que Jack Penney m'a demandé : « Qu'en pensez-vous ? Ce patient est-il susceptible d'être atteint ? S'agit-il d'une forme précoce de la maladie de Huntington ? »

Ou est-ce simplement normal ? J'ai répondu : « Ce sont des anomalies mineures. Ce n'est probablement rien. » Il m'a répondu : « Vous devriez regarder autour de vous, car au moins 50 % des personnes présentes sont atteintes de la maladie de Huntington. » Et si vous observez ces anomalies subtiles, les chances qu'il s'agisse de la maladie de Huntington sont plutôt bonnes.

Il se peut donc que l'expérience de la maladie de Huntington en milieu clinique soit assez rare. Au Venezuela, la maladie de Huntington est si fréquente que si vous devinez simplement si elle est diagnostiquée, vous aurez raison la plupart du temps. Et s'il y a le moindre signe, c'est un indice fort qu'il s'agit probablement d'un début de maladie de Huntington.

C'était assez extraordinaire de voir comment les gens surmontaient cette situation et vivaient leur vie. Certains, avec juste la chorée, n'étaient pas si graves, mais lorsqu'ils étaient vraiment affaiblis, il était très difficile pour leur famille de s'en occuper. Nous avons donc fait notre possible pour leur apporter des antibiotiques, etc.

Mais l'équipe n'y allait qu'une fois par an. On y va, on fait ce qu'on peut, mais on n'est pas là toute l'année. Et c'est difficile pour les familles de prendre en charge ces patients lorsqu'il n'y a pas vraiment d'accès à des soins de qualité.

[00: 12: 29] Dr Sara Schaefer : Quels étaient les autres obstacles à la recherche ? Vous avez évoqué les barrières linguistiques, la difficulté d'identifier les patients en raison du manque de documents et d'identification, etc. Y avait-il d'autres obstacles liés au contexte politique local, ou à la stigmatisation des villageois vis-à-vis de la maladie de Huntington ou des médecins américains, ou à d'autres facteurs de ce genre ?

[00: 12: 57] Dr David Standaert : Bon, il y avait beaucoup de problèmes pratiques, donc nous logions à Maracaibo, dans ce qui passe pour un hôtel moderne. L'ambiance y était un peu celle d'un pays du tiers-monde, mais c'était un hôtel raisonnable. Mais bien sûr, les patients sont au bord du lac et il n'est vraiment pas prudent de passer la nuit dans ces villages.

Il fallait donc se lever tôt le matin et longer le lac. Pour être honnête, c'était un territoire plutôt anarchique. Il n'y avait pas vraiment de forces de l'ordre, il y avait pas mal de gangs et tout ça dans ces zones. Et il fallait souvent conduire environ trois heures de nuit pour rejoindre ces villages et faire le même trajet au retour.

Nancy Wexler était connue pour nous faire attendre. Elle était très impliquée. Elle voulait toujours voir un patient de plus, ce qui signifiait qu'on ne rentrait pas avant minuit. Enfin, c'était comme ça. Nancy était aux commandes. Du coup, on a eu quelques accrochages tard dans la nuit. Je me souviens d'une fois où on s'est fait arrêter sur l'autoroute au retour, et on craignait qu'il s'agisse d'un gang, mais il s'est avéré que le camion devant nous avait percuté un crocodile et tué un crocodile au milieu de la route.

Mais bien sûr, ils ne voulaient pas simplement déplacer le crocodile, ils voulaient sa peau. Ils l'écorchaient donc au milieu de la route et ne laissaient personne passer avant d'avoir terminé. C'est le genre de situation qu'on rencontrait, mais la sécurité personnelle était préoccupante à l'époque, et une partie du projet impliquait de se rapprocher de la frontière colombienne.

À l'époque, beaucoup de drogue traversait la frontière, et nous avons vu des individus armés dans des véhicules. Je n'ai jamais eu de contact personnel avec un groupe armé. Mais d'autres, si. C'était donc un peu l'anarchie. Bien sûr, la situation a empiré avec le changement politique au Venezuela au début des années 2000. La situation était encore plus instable. Elle l'était même dans les années 90.

[00: 14: 40] Dr Sara Schaefer : Y a-t-il eu des impacts durables au sein de la communauté, au-delà des simples visites annuelles ? Par exemple, j'ai entendu parler de la maison d'amour et de foi pour la chorée de Huntington. De quoi s'agit-il ? D'autres initiatives ont-elles été menées ?

[00: 14: 55] Dr David Standaert : Oui, c'était un projet qui commençait à voir le jour pendant mon séjour. Et finalement, je crois [00:15:00], il a été construit en 1999. Ils ont donc convaincu les autorités locales de démolir un bar qui était un endroit très mal famé et de construire ce qu'on appelait une « casa hogar », un véritable foyer pour les patients et les familles touchés par la maladie de Huntington.

Et cela a plutôt bien fonctionné. Ils ont réussi à y canaliser des dons et du soutien. Chavez est arrivé au pouvoir au Venezuela en 2002, et c'est à ce moment-là que la situation est devenue vraiment instable. Et l'équipe n'est pas revenue depuis. Nancy Wexler est revenue elle-même et a écrit sur son retour au Venezuela depuis l'arrivée de Chavez et les troubles politiques qui y ont eu lieu. Mais en tant qu'équipe organisée et expéditionnaire, il n'a pas été possible d'y retourner depuis le début des années 2000. Et honnêtement, je ne sais pas ce qu'il en est advenu. C'était une grande innovation et je pense que c'était un progrès pour les habitants, mais je ne sais pas si cela a été possible de maintenir cette initiative après la révolution vénézuélienne.

[00: 15: 55] Dr Sara Schaefer : D'après ce que j'ai lu, il semble que ce soit une situation très intéressante [00:16:00] où les personnes qui s'occupaient des patients atteints de la maladie de Huntington étaient celles qui avaient été personnellement touchées au sein de leur famille par la maladie de Huntington et qui avaient donc une empathie et une compréhension particulières de la maladie elle-même. 

[00: 16: 14] Dr David Standaert : Oui, et des médecins locaux étaient également impliqués. Certains médecins du Venezuela faisaient partie de l'équipe. Ils étaient présents toute l'année et faisaient partie intégrante de la structure. C'est remarquable de se rendre dans un village où une personne sur dix est touchée par la maladie de Huntington. On voit littéralement des gens au coin de la rue atteints de chorée. On peut aller chez des personnes atteintes de diverses affections. Autre particularité au Venezuela : les familles connaissaient cette maladie et savaient qu'elle était héréditaire. Généralement, si les personnes se mariaient et étaient issues d'une famille atteinte de la maladie, elles se marieraient.

Les seules personnes qu'ils pouvaient épouser étaient d'autres familles atteintes de la maladie. En fin de compte, on a obtenu des homozygotes dans le pedigree. Et à l'époque, nous savions qu'il y avait environ 50 [00:17:00] patients homozygotes dans le pedigree que nous avions constitué. Cela signifie que XNUMX % de leur progéniture sera atteinte de la maladie de Huntington.

Nous avions une famille en particulier, dont le père était homozygote et qui comptait 13 enfants. On savait qu'ils seraient tous atteints de la maladie de Huntington et qu'il fallait aller voir cette famille. Et beaucoup de ces familles étaient très aimables et vous offraient ce qu'elles avaient, souvent peu.

Souvent, on se retrouve dans la cour de leur maison, avec au mieux quelques chaises longues pliantes pour s'asseoir. Et c'est à peu près tout. Mais ils essayaient de vous offrir ça. Et ils étaient vraiment très ouverts. Je pense que la plupart d'entre eux, et surtout ceux qui sont venus travailler avec nous, sentaient que nous essayions de les aider, et c'était le cas.

Je pense que nos possibilités étaient limitées. Et l'un des points qui a toujours fait l'objet de discussions au sein de l'équipe était : « Supposons que nous trouvions un remède contre la maladie de Huntington. Comment pourrions-nous un jour la réintroduire dans ce groupe de personnes ? »

Et je pense que c'est toujours un problème, n'est-ce pas ? Si l'on considère les traitements que nous explorons aujourd'hui pour la maladie de Huntington, les priorités sont les stratégies de thérapie génique et des solutions comme celle-ci pour réintroduire cette technologie au Venezuela, dans un pays où il n'y a même pas vraiment d'eau courante, et encore moins la possibilité de faire une IRM ou autre.

Je ne sais pas comment vous traduisez les thérapies qui sont aujourd'hui au premier plan de la population actuelle comme ça.

[00: 18: 16] Dr Sara Schaefer : Absolument. Cela ajoute une touche de controverse éthique à l'ensemble.

[00: 18: 22] Dr David Standaert : Nous avons fait de notre mieux. Nous emportions souvent des vitamines. Ils manquaient toujours de vitamines et avaient des problèmes nutritionnels. On apportait donc des multivitamines, des antibiotiques simples pour les infections urinaires et autres, et je pense que ça leur a été utile.

Mais pour ce qui est de réellement apporter un remède contre la maladie de Huntington au Venezuela, je ne sais toujours pas comment cela va se produire. Si c'est le cas, nous sommes encore loin de la situation actuelle.

[00: 18: 45] Dr Sara Schaefer : Malheureusement. Merci beaucoup de nous avoir présenté cette étude de cas très intéressante sur la maladie de Huntington, ainsi que sur la recherche et la découverte de gènes pour diverses maladies, et d'avoir essayé de comprendre ce qui se passe.

[00: 19: 01] Dr David Standaert : Oui. Ce fut une expérience extraordinaire et l'occasion de voir quelque chose d'inédit dans un cabinet de neurologie ordinaire. Et de voir comment les gens s'adaptaient et surmontaient cette situation. Et de travailler avec des personnes comme Nancy Wexler, Anne Young et Jack Penney, si déterminés à comprendre la maladie et à trouver un remède.

[00: 19: 18] Dr Sara Schaefer : Il semble certainement qu'il y ait beaucoup de personnages incroyables dans cette histoire, de Nancy elle-même à tous les patients et familles avec lesquels vous avez travaillé là-bas.

[00: 19: 27] Dr David Standaert : Oui, c'était une période incroyable.