Ouverture de la barrière hémato-encéphalique striatale dans la démence de Parkinson

[00:00:41] Dr. Pineda-Pardo : Merci pour l'introduction, Sara.

[00:00:44] Dr Sara Schaefer : Quand on pense à la barrière hémato-encéphalique, la première chose qui me vient à l’esprit, c’est qu’elle protège le cerveau contre les agents pathogènes, les toxines et autres agressions extérieures. Cependant, il est également crucial d’en tenir compte lorsqu’on réfléchit à la manière d’administrer des médicaments au cerveau, ce qui est d’ailleurs le principal objet de cette étude.

Pouvez-vous en parler un peu plus ?

[00:01:07] Dr Pineda-Pardo : Oui, vous avez tout à fait raison, monsieur. En fait, la barrière hémato-encéphalique (BHE) a une fonction bien précise : empêcher la pénétration d’agents pathogènes et de toxines, et permettre sélectivement le passage de nutriments et autres substances. Or, la plupart des essais cliniques sur les maladies neurodégénératives échouent dans la recherche d’un traitement médicamenteux efficace.

L'une des raisons en est la barrière hémato-encéphalique, sa faible perméabilité ou sa sélectivité élevée. Alternatives à notre procédure, aux ultrasons focalisés de faible intensité. Augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique pourrait donc s'avérer trop peu spécifique ou trop invasif.

Nous pensons donc que c'est une bonne voie à suivre. La possibilité que des toxines ou des agents pathogènes traversent la barrière hémato-encéphalique est un risque à prendre en compte. Ce risque n'est pas négligeable. Cependant, si nous trouvons un moyen de délivrer un médicament potentiellement efficace, les bénéfices pourraient certainement dépasser les risques.

Et puis, la raison pour laquelle la plupart des études que nous voyons sont des essais de sécurité, c'est pour cela. Nous devons prendre en compte tous les facteurs possibles de ce type d'interventions.

[00:02:07] Dr Sara Schaefer : De nombreux médicaments dont nous commençons à parler sont étudiés par voie intrathécale afin de contourner la barrière hémato-encéphalique. Comme vous l’avez dit, l’administration intrathécale soulève des interrogations quant à la profondeur de pénétration du médicament dans le cerveau. Quelles régions cérébrales sont réellement affectées ? Atteint-il le striatum et en quelle quantité ? Sans oublier que les patients ne sont généralement pas ravis de subir une ponction lombaire à chaque fois. Il s’agit donc d’un point crucial pour la suite.

Parlez-nous des études précédentes qui ont examiné l’ouverture transitoire de la barrière hémato-encéphalique dans des sites cérébraux spécifiques et dans des populations spécifiques.

[00:02:49] Dr Pineda-Pardo : Eh bien, grâce à cette technologie, les ultrasons focalisés de très faible intensité, nous pouvons distinguer deux axes de recherche clinique visant à ouvrir, à induire une perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Il s’agit notamment d’un axe de recherche sur le cancer [00:03:00] du cerveau, en lien avec le cancer et la neurodégénérescence.

Je tiens également à faire une distinction, car ils suivent deux axes distincts, et il s'agit clairement de neurodégénérescence. Dans la recherche sur le cancer, les premiers articles sur les dispositifs invasifs datent de 2016. Ils ont été suivis d'une autre publication en 2019, et ainsi de suite. Dans ces cas, ils ciblent la tumeur et la zone péritumorale, et leur objectif est clair : augmenter la perméabilité de la barrière hémato-tumorale pour administrer une chimiothérapie et des traitements par anticorps monoclonaux.

Et ils peuvent aller très vite, car ils ne sont pas aussi conservateurs que nous le sommes en matière de neurodégénérescence. Il s'agit clairement d'une voie unique, et ils progressent beaucoup. Dans notre cas, en neurodégénérescence, je dirais que les expériences précliniques occidentales menées dans le Queensland ont démontré que l'ouverture à elle seule aura un impact sur l'élimination de la bêta-amyloïde.

Ils ont démontré cela chez la souris, et même que les souris s'amélioraient dans certaines tâches. Cela a donc clairement été un élément déclencheur des essais sur la neurodégénérescence. Ceci a été suivi par le premier rapport de Lipsman à Sunnybrook, à Toronto.

Dans cet article, ils montrent qu'ils ont réalisé cette ouverture chez un patient atteint de la maladie d'Alzheimer. Ils ont réussi à ouvrir la barrière hémato-encéphalique et la substance blanche. Cette opération était sûre et bien organisée, et a été suivie par d'autres travaux menés par d'autres groupes.

Un autre travail sur la SLA, dans les régions corticales. Un autre travail sur la démence liée à la maladie de Parkinson. Leur point commun est qu'ils ciblaient les zones corticales. Enfin, l'hippocampe, mais plus généralement les zones corticales superficielles.

Il s'agissait donc de petites cibles. L'objectif était de cibler de petites zones, pour la sécurité et la tolérance de la procédure. L'un des résultats de cette publication a été la réplication des résultats de Leinenga. Ils ont montré que l'ouverture, à elle seule, permettait de réduire la charge amyloïde. Ce phénomène a été observé chez la souris, puis reproduit chez l'homme, chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. C'était donc une bonne nouvelle. Les résultats étaient d'ampleur modérée, sans être énormes en termes de réduction de la charge amyloïde, mais pires en Afrique.

Donc ceci [00:05:00] est une sorte de résumé des premiers essais avant celui-ci, par le nôtre, qui a été récemment publié.

[00:05:05] Dr Sara Schaefer : Oui. L’un des aspects les plus surprenants de l’article pour moi a été d’apprendre que l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons focalisés permet de réduire les dépôts de bêta-amyloïde dans ces zones. J’ai deux questions à ce sujet. Premièrement, quel est le mécanisme proposé ? Et a-t-il été étudié pour d’autres dépôts de protéines comme l’alpha-synucléine ou la protéine tau ?

[00:05:29] Dr Pineda-Pardo : Ils doivent donc proposer, de notre part et de la part de tous les auteurs qui ont exploré ces deux principaux mécanismes possibles, les mécanismes en cause. Le premier est le système lymphatique. Ainsi, l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique pourrait à elle seule avoir un impact sur le flux lymphatique en facilitant la circulation du liquide céphalo-rachidien dans les espaces cardiovasculaires et le parenchyme, etc.

Voilà donc mon hypothèse concernant l'accélération du processus d'élimination de l'amyloïde. En fait, nous savons que la bêta-amyloïde s'accumule extracellulairement et l'une des raisons possibles de cette accumulation ventriculaire pourrait être le dysfonctionnement de ce système, n'est-ce pas ? Donc, en ouvrant simplement la barrière hémato-encéphalique, en augmentant la perméabilité, on pourrait faciliter ce processus d'élimination.

L'autre mécanisme proposé est la réponse inflammatoire de l'activation astrocytaire microgliale, dont nous savons qu'elle survient après l'ouverture de la BHE. Elle sert à restaurer la barrière, etc., et à traiter les toxines des agents pathogènes qui auraient pu la traverser.

Cette réponse inflammatoire pourrait donc avoir un lien avec la clairance. Votre autre question concerne l'alpha-synucléine et la protéine tau, à ma connaissance, qui s'accumulent uniquement au niveau intracellulaire. Si ces deux mécanismes sont responsables ou liés à l'ouverture de la BHE, ils auront probablement peu d'impact sur la clairance de ces deux protéines. Dans ce cas, il faudra donc associer l'ouverture à un traitement médicamenteux spécifique.

[00:06:54] Dr. Sara Schaefer : Alors, qu'espérait ajouter votre équipe à ces données avec votre étude ?

[00:06:58] Dr Pineda-Pardo : Oui. Donc [00:07:00] en fait, plusieurs choses. Premièrement, comme vous le savez, d'après le résumé, l'objectif de l'essai n'était pas de confirmer cela, mais de démontrer l'innocuité du traitement. Il s'agit en fait des essais pilotes de ce type à ce jour, mais nous espérions, en complétant ces résultats, contribuer aux données probantes, qui, à mon avis, restent encore modérées.

L'idée était donc de contribuer aux preuves modérées que je considérais encore comme existantes, la réduction de l'amyloïde PET liée à l'ouverture seule.

En fait, outre les deux résultats positifs obtenus pour la maladie d'Alzheimer, un résultat négatif a été observé dans l'un des premiers rapports de Nir Lipsman. Je pense que tous ces résultats contribuent à ce niveau de preuve. L'idée est également de tester l'hypothèse d'une réduction de l'amyloïde dans une autre pathologie, la maladie de Parkinson. Il s'agit d'une démence dans laquelle l'accumulation d'amyloïde pourrait suivre un mécanisme différent, voire un marquage, etc. Par ailleurs, je tiens à souligner que ce n'était pas le résultat principal. Le principal objectif de l'étude, ou l'idée principale, était de tester la faisabilité, la réversibilité et la sécurité, qui sont les principaux pilotes de ce type d'essais ouverts sur la BHE précoce.

[00:08:03] Dr. Sara Schaefer : Parlez-moi du protocole de cette étude.

[00:08:05] Dr Pineda-Pardo : Oui, cette étude était sensiblement identique à la précédente : prospective, exploratoire, ouverte, à un seul bras, de phase 1 et axée sur la sécurité, etc. Elle visait donc essentiellement à évaluer la sécurité de la procédure au sein de la même cohorte de patients que celle dont les résultats ont été publiés en 2019 dans Nature Communications.

La différence résidait dans la cible. Nous ciblions ici la partie postérieure du putamen post-commissural, ainsi que son étendue. Dans le rapport précédent, nous avions pratiqué de petites ouvertures. Un petit volume était ciblé, et ici, nous l'étendons à l'ensemble du putamen postérieur avec une grande ouverture. L'objectif était de tester la sécurité de cette procédure.

Nous avons réalisé cette étude sur une cohorte de sept patients traités deux fois, à environ deux semaines d'intervalle. C'était donc identique au précédent. Quels étaient les principaux critères d'évaluation ? La plupart concernaient la sécurité, les résultats cliniques, la batterie neuropsychologique MDS-UPDRS, l'exploration de tous les domaines cognitifs, l'IRM pour tester la possibilité d'une ouverture, induisant une légère HMR ou un œdème.

Autre point important : nous ciblons le putamen. Je ne l'ai pas dit, mais pour nous, bien sûr, pour la maladie de Parkinson, cela semble être une cible très pertinente si nous voulons restaurer la dénervation dopaminergique avec n'importe quel médicament imaginable. Nous avons donc décidé d'ajouter la TEP FDOPA pour la tomographie par émission de positons, simplement par mesure de sécurité, et non par mesure de bénéfice potentiel.

L'idée d'ouvrir et d'induire un impact potentiel dans la séquence SWI doit également être évaluée. C'est pourquoi nous l'avons incluse. Nous incluons également la mesure secondaire pour évaluer l'amyloïde. Voilà donc toutes les mesures de sécurité. Tout ce qui s'y trouve a été collecté comme une préoccupation de sécurité.

Concernant la faisabilité et la réversibilité, nous utilisons ce qui a été utilisé dans la plupart des essais, à savoir l'IRM avec rehaussement Gabrielino. Il s'agit essentiellement d'injecter du gadolinium, un produit de contraste paramagnétique que vous connaissez probablement. Ainsi, l'observation d'une hyperintensité rehaussée dans le parenchyme autour de la cible confirme la réussite de la procédure.

Et encore une fois, la disparition de cette amélioration est une confirmation positive de la restauration de la barrière hémato-encéphalique.

[00:10:15] Dr Sara Schaefer : Merci pour cet excellent aperçu. Quels ont été les résultats concernant les critères d’évaluation principaux, à savoir la sécurité, la faisabilité et la réversibilité ?

[00:10:25] Dr Pineda-Pardo : La faisabilité et la réversibilité sont donc quasiment confirmées, et nous confirmons la capacité à induire une ouverture dans le putamen postérieur. La restauration de cette ouverture a été confirmée dans la plupart des cas 24 heures après l’intervention. Dans certains cas, il s’agit d’un phénomène inédit.

En fait, nous avons constaté que dans quelques cas, 24 heures après l'intervention, une amélioration persistait, avec un aspect ponctué, comme de petites taches, et cela semblait colocalisé dans les espaces paravasculaires. Donc, pour une raison inconnue, il y a encore une légère fuite dans les espaces paravasculaires, mais [00:11:00] nous surveillerons cela lors des suivis ultérieurs de l'année prochaine. Concernant la faisabilité, la réversibilité et la sécurité, nous n'avons constaté aucun effet indésirable majeur ou grave chez les patients. Aucun changement clinique ou neuropsychologique permanent n'a été observé. L'IRM nous a permis d'observer plusieurs éléments. Un phénomène que nous avons signalé, ainsi que d'autres, est ce que nous appelons des hypersignaux en T2.

Il semble que dans certains cas, une légère hyperintensité en T2 Star, liée à une dose d'échographie plus élevée et à l'ouverture, puisse être observée, ce qui semble être lié aux études histologiques. Cette étude, publiée récemment dans PNAS, semble liée à une extravasation de globules rouges.

Finalement, nous ouvrons la barrière hémato-encéphalique et, comme vous l'avez dit au début, de nombreux éléments peuvent en sortir, notamment des cellules sanguines, ce qui affecte les images T2. Quoi qu'il en soit, cela n'a entraîné aucune correction clinique ; nous n'avons donc constaté aucun événement clinique associé.

Et cela semble s'atténuer avec le suivi. C'est un phénomène que nous observons lors des évaluations aiguës, mais qui semble s'atténuer lors des suivis à plus long terme. Dans notre série, nous avons également observé deux patients présentant un léger œdème. Nous avons suivi ce phénomène et il s'est résolu. Il s'agissait d'un léger œdème vasculaire, mais c'est peut-être un problème que nous traiterons lors de la réalisation d'ouvertures plus larges de la BHE, ce qui perturbe la barrière hémato-encéphalique dans un volume plus important.

Concernant la fluorodopa, nous n'avons observé aucun changement. Comme je l'ai déjà dit, il s'agissait d'une mesure de sécurité, mais nous avons observé une augmentation non significative, mais moyenne, de l'activité de la fluorodopa. Nous n'avons pas d'explication à cela, mais c'était intriguant. Nous avons constaté que cette augmentation était corrélée à une réduction de l'amyloïde. Il existait donc un mécanisme intrinsèque lié à cela, mais nous n'en avons pas l'explication. Mais c'était néanmoins intéressant. Un aspect mérite d'être approfondi.

[00:12:44] Dr. Sara Schaefer : Nous avons donc parlé des résultats des critères d'évaluation principaux, mais qu'en est-il des résultats exploratoires de l'étude ? Quels en ont été les résultats ?

[00:12:53] Dr Pineda-Pardo : Comme je l’ai dit, nous avons utilisé la FDOPA pour évaluer l’impact de l’ouverture dans le putamen postérieur sur la charge amyloïde. [00:13:00] Dans notre cas, nous avons fait une découverte inattendue, mais d’une ampleur plus importante que prévu. D’après le rapport précédent, la chaîne moyenne était proche de 20 %.

Ce chiffre était plus élevé que dans les études précédentes. De plus, nous avons également constaté une corrélation significative entre l'amélioration observée sur les images T1w-Dd avec contraste au gadolinium, c'est-à-dire l'amélioration observée dans la cible, et la réduction de l'amyloïde. Cette association significative nous a permis d'établir un lien avec la procédure elle-même.

Donc, entre l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique et la réduction des amyloïdes que nous observons chez ce patient.

[00:13:37] Dr. Sara Schaefer : C'est tellement intéressant que vous ayez pu observer cette corrélation, même avec une puissance aussi faible dans l'étude, qui était toujours statistiquement significative, que plus l'amélioration par le gadolinium était importante, et donc plus l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique était importante, plus la réduction du dépôt de bêta-amyloïde était grande.

Certains patients de l'étude avaient [00:14:00] une cible unilatérale à deux reprises. D'autres avaient une cible unilatérale, puis des cibles bilatérales. Vous expliquez cela brièvement dans l'article, mais pouvez-vous expliquer à nos auditeurs pourquoi il y avait cette différence et si leurs résultats étaient différents ?

[00:14:14] Dr Pineda-Pardo : La raison était d’intensifier progressivement les tests de sécurité. Le plan consistait donc à commencer par une approche plus radicale que les expériences précédentes, en passant à une autre cible lors de deux sessions distinctes.

Nous testons donc la sécurité de procédures répétées sur la même cible, et une fois confirmée, nous décidons d'augmenter la complexité ou l'étendue du ciblage. En réalité, le ciblage bilatéral, avec ce type de procédure, ne nécessite pas de changement méthodologique majeur.

En fait, la procédure est quasiment identique. On a simplement augmenté légèrement le dosage des microbulles au fil du temps. C'est pourquoi nous l'avons réalisé en blocs séparés, sur les trois premiers patients, puis sur les trois suivants, dans l'autre bras.

[00:14:56] Dr Sara Schaefer : Donc, pour résumer, les patients de cette étude ont subi l’intervention [00:15:00] à deux reprises : soit unilatéralement, puis unilatéralement, soit unilatéralement, puis bilatéralement, et ont été suivis pendant six mois. Craignez-vous que la réversibilité ou la sécurité ne soient moins favorables avec un suivi plus long ?

Il semble que ce ne soit potentiellement pas le cas puisque vous avez suivi des patients qui présentaient encore une amélioration au gadolinium ou un œdème pour déterminer s'il y avait une résolution. Ou avez-vous des inquiétudes quant à l'idée de focaliser plusieurs procédures d'échographie, car vraisemblablement pour administrer des traitements à un patient, il est peu probable qu'il s'agisse d'une situation unique.

[00:15:37] Dr Pineda-Pardo : Un traitement unique serait idéal. En fait, d'après nos résultats, je ne prévois pas de problème de réversibilité ou d'innocuité à long terme. Nous pourrions donc décider de terminer le traitement ou d'effectuer un suivi de six mois. Les patients se portaient parfaitement bien. D'autres rapports ne laissent pas non plus présager de changement. Je pense que c'est important, comme vous l'avez également mentionné [00:16:00] concernant la reproductibilité. Imaginez cette procédure répétée une fois par semaine pendant un an pour un traitement spécifique. Je vois cela comme un véritable défi. C'est quelque chose qui n'a pas encore été testé dans le domaine des troubles neurogénétiques. Le nombre maximal de traitements effectués pour une même cible est de trois, enfin, deux ou trois. Une étude en a utilisé trois, et la plupart des autres n'en ont utilisé que deux.

Donc, prolonger cela sur 10 ou 20 séances. Mon compromis concernant la vascularisation, je ne sais pas comment. Mais c'est un élément qui devra certainement être testé. Je dirais que tout est une question de compromis. Donc, si nous avons un médicament potentiel pour lequel nous attendons un certain bénéfice clinique, nous pourrions envisager d'évaluer un compromis entre un risque et l'autre et d'envisager peut-être une exposition à vie de l'ouverture de la BHE une fois par mois ou une fois tous les deux mois. Je ne sais pas.

Mais bien sûr, l’objectif ici, tel que je le vois et tel que le voient d’autres universités et chercheurs dans ce domaine, je suppose que l’objectif ici pour la neurodégénérescence est d’aller vers une chose unique et définitive.

[00:16:56] Dr. Sara Schaefer : Vous avez de grandes ambitions !

[00:16:58] Dr Pineda-Pardo : Oui, bien sûr, [00:17:00] bien sûr. Mais c’est ce que je souhaite, et c’est ce que nous explorons.

Et pas seulement comme tel, mais aussi pour d'autres. Je suppose que les progrès en thérapie génique seront un autre objectif à atteindre. Je pense que cela pourrait être une mine d'or, car nous obtiendrions un impact limité sur la barrière hémato-encéphalique et un effet efficace et durable. C'est notre objectif, mais nous verrons bien.

[00:17:19] Dr. Sara Schaefer : L'or au bout de l'arc-en-ciel.

Passons maintenant aux limites de l'étude. La puissance était clairement une limite, et elle portait sur moins de 10 sujets. Quelles autres limites avez-vous identifiées et quelles pourraient être les prochaines étapes ? Et en lien avec cela, vous avez abordé ce sujet un peu plus en détail, mais comment envisagez-vous l'intégration de cette technique à l'avenir ?

[00:17:40] Dr Pineda-Pardo : Le manque de puissance statistique est une chose, ou le fait que l’échantillon comprenait seulement sept patients. Mais avant d’aborder d’autres limitations, je tiens à préciser qu’il faut tenir compte du fait que nous n’avions aucune attente thérapeutique envers les patients. Il est donc très difficile de recruter des patients pour ce type d’essais. Comparé à d’autres études, [00:18:00] sept patients, c’était un nombre limité mais suffisant pour tester la sécurité. La principale limitation de cette étude, et je suppose que c’est le cas pour beaucoup d’autres aussi (comme nous l’indiquons dans l’article), c’est le confinement lié à la COVID-19. Il est survenu en plein milieu de l’étude.

Et cela a probablement masqué les résultats potentiels que nous aurions pu observer sur l'impact cognitif de la procédure ? Je ne dis pas que nous nous attendons à une amélioration cognitive. Je ne peux pas dire que je ne sais pas, mais c'est un aspect que le confinement lié à la Covid a clairement masqué. Il existe également d'autres limitations, principalement techniques, que nous verrons dans les mois à venir. Il y a beaucoup d'améliorations dans ce domaine. Nous les constatons déjà en termes de contrôlabilité. Nous pratiquons actuellement des ouvertures de la barrière hémato-encéphalique, une cible importante, mais nous ne maîtrisons pas l'homogénéité de ces ouvertures ni le type de médicaments, en termes de poids moléculaire ou de solvabilité, qui pourront les traverser.

À cet égard, de nombreux facteurs entrent en jeu, comme le flux de médicaments qui transitent par la barrière hémato-encéphalique (BHE), etc. Notre groupe poursuivra donc ses tests de sécurité pour d'autres indications, cibles, pathologies, etc. L'objectif, pour nous comme pour les autres, est d'inclure le développement pharmaceutique.

Nous devons donc investir dans des médicaments potentiels susceptibles de bénéficier de ce type de procédure. C'est essentiel pour garantir le succès de cette technique. Quelle est votre deuxième question ?

[00:19:15] Dr. Sara Schaefer : Si vous aviez une boule de cristal, que verriez-vous dans votre boule de cristal ?

[00:19:19] Dr Pineda-Pardo : C’est donc une procédure ambulatoire très simple, rapide et sans cadre de contention. Actuellement, nous utilisons un système entièrement contrôlable et programmable, sans cadre de contention. Je souhaite administrer cette concentration de médicament dans cette zone du cerveau.

Le système évaluera la quantité d'énergie et les micro-niveaux nécessaires pour administrer cette dose spécifique de médicament au cerveau. Bien sûr, cette méthode peut être répétée plusieurs fois sans compromettre la vascularisation. Mais ce que je vois vraiment, et je ne suis pas près de prédire l'avenir, et nous le verrons probablement bientôt, d'après les études que j'ai consultées, c'est l'introduction de cette approche dans le traitement du cancer du cerveau, en association avec la chimiothérapie. Je pense que c'est l'intégration la plus directe en clinique à l'avenir. Notre objectif est bien sûr de proposer une thérapie génique, et nous y travaillons.

[00:20:06] Dr Sara Schaefer : Merci pour cette conversation enrichissante. J’ai appris beaucoup de choses, bien plus qu’en lisant simplement l’article.

[00:20:12] Dr Pineda-Pardo : Merci beaucoup. Merci pour l’invitation, et si vous me le permettez, j’aimerais également remercier mon équipe. C’est un travail d’équipe, donc ce n’est pas l’œuvre d’une seule personne, et je tiens à remercier chacun d’entre eux.