Trouble lié au CSF1R en Chine

Aujourd'hui, j'ai le plaisir de m'entretenir avec le Dr Xiaojun Huang, médecin associé et senior, et le Dr Jingying Wu, médecin, tous deux du département de neurologie de l'hôpital populaire de Shanghai, affilié à la faculté de médecine de l'université Zhaotong de Shanghai. Nous allons discuter d'un article qu'ils ont publié dans le numéro de mai 2024 du Movement Disorders Journal.

Spectre phénotypique et génotypique des maladies liées au CSF1R en Chine. Merci à tous deux de votre présence aujourd'hui.

[00:00:53] Dr Jingying Wu : Merci, Dr Schaefer.

[00:00:55] Dr Sara Schaefer : Afin de mieux comprendre le contexte, je ne suis [00:01:00] j’espère pas la seule à être peu familière avec cette maladie, le trouble lié au CSF1R. Pourriez-vous tout d’abord nous éclairer sur la terminologie, car elle semble avoir beaucoup évolué au fil du temps ? Ensuite, pourriez-vous nous parler de ce que l’on sait déjà de cette maladie dans la littérature scientifique et de ce que vous espériez y apporter grâce à votre étude ?

[00:01:22] Dr Jingying Wu : Bien sûr, pour clarifier le trouble lié au CSF1R, il faut d’abord comprendre le LSP, acronyme de leucoencéphalopathie de l’adulte avec sphérules axonales neurales et glie pigmentée. Il s’agit en fait d’un groupe de maladies héréditaires de la substance blanche caractérisées par une atteinte cognitive, motrice ou psychiatrique rapidement progressive, généralement autour de la quarantaine.

Les mutations du gène CSR constituent la principale cause génétique du LSP. Ce groupe de LSP est appelé maladie apparentée au CSFR [00:02:00]. Les études cliniques actuelles se concentrent principalement sur les populations japonaise, européenne et américaine, mais les caractéristiques phénotypiques et génétiques du CRD en Chine sont mal comprises.

Nous avons donc mené cette recherche pour illustrer les caractéristiques des patients chinois.

[00:02:22] Dr Sara Schaefer : Comme vous venez de le mentionner, votre article présente un résumé des caractéristiques génétiques et phénotypiques des troubles liés au gène CSF1R chez 103 patients en Chine. Quelles ont été les méthodes de recrutement des patients dans votre étude ? Les informations ont-elles été recueillies spécifiquement pour cette étude ou uniquement à partir d’analyses rétrospectives de dossiers médicaux ?

[00:02:45] Dr Jingying Wu : Oui, pour les patients atteints d’encéphalopathie localisée à début tardif et présentant des troubles cognitifs, moteurs ou psychiatriques rapidement progressifs. Nous leur proposerons de se soumettre à un [00:03:00] séquençage de l’axone entier, s’ils le souhaitent. Dans ce cas, nous leur proposerons également de participer à l’étude s’ils sont porteurs de variants hétérozygotes du gène CS1.

Notre étude est donc rétrospective et, oui, nous avons recueilli des informations. Certaines ont été rapportées antérieurement, tandis que d'autres sont réservées à nos recherches.

[00:03:21] Dr. Sara Schaefer : Et quels ont été les principaux résultats cliniques de l'analyse ?

[00:03:26] Dr Jingying Wu : Sur le plan clinique, nous avons constaté que les principales caractéristiques des patients chinois atteints de CRD sont un syndrome parkinsonien progressif et un déclin cognitif, en particulier pour le syndrome parkinsonien. En effet, la proportion de patients atteints de syndrome parkinsonien est plus élevée chez les patients chinois que dans les autres populations étudiées.

[00:03:44] Dr Sara Schaefer : Oui, j’ai trouvé intéressant que vous mentionniez que le parkinsonisme était le premier symptôme, le plus souvent, et que cela différait des autres populations étudiées. Mais finalement, je crois que les troubles cognitifs [00:04:00] étaient le symptôme prédominant plus tard dans l’évolution de la maladie. Est-ce exact ?

[00:04:04] Dr. Jingying Wu : Oui, exact.

[00:04:05] Dr. Sara Schaefer : Et qu'avez-vous trouvé en analysant les IRM de ces patients ?

[00:04:10] Dr. Jingying Wu : Nous avons constaté que les patients présentaient généralement des changements métastatiques bilatéraux asymétriques étendus, en particulier dans les séquences T2 et DWI, ainsi qu'une atrophie corticale et un élargissement des ventricules. En outre, sur la tomodensitométrie, nous pouvons également trouver des calcifications ponctuelles chez environ 11 % de notre cohorte, ce qui est en fait beaucoup plus faible que la proportion précédente.

[00:04:38] Dr Sara Schaefer : Oui, c’était également intéressant pour moi. Il semblerait donc que les calcifications soient un signe pathognomonique plus marqué. Peut-être pas totalement pathognomonique, mais c’est un signe un peu plus inhabituel que de simples anomalies de la substance blanche, une atrophie ou une dilatation ventriculaire, que l’on observe dans de nombreuses autres maladies.

Mais vous avez noté une proportion plus faible [00:05:00] dans votre population. Et vous avez émis l'hypothèse que cela pourrait être lié à la façon dont l'imagerie a été réalisée. N'est-ce pas ? 

[00:05:08] Dr Jingying Wu : Exactement. Nous en utilisons moins. Dans la cohorte japonaise précédemment étudiée, une tomodensitométrie à coupes fines était réalisée pour mieux visualiser les calcifications, alors que dans la plupart des cas de notre cohorte, seule une tomodensitométrie standard a été effectuée. Cela pourrait expliquer la plus faible proportion de calcifications observée dans notre cohorte.

[00:05:33] Dr. Sara Schaefer : Et comment ces résultats se sont-ils liés au génotype des patients ? Ou en d'autres termes, quelles étaient les corrélations génotype-phénotype que vous avez trouvées ?

[00:05:42] Dr Jingying Wu : Nous avons tout d’abord identifié une mutation récurrente en Chine. Nous avons également constaté que ces mutations sont signalées ailleurs dans le monde. Dans cette mutation, 2 381 bases ont été modifiées de T à C, ce qui représente plus de 60 % [00:06:00] de la prévalence dans notre cohorte. Nous avons également observé que, comparativement aux patients porteurs de mutations faux-sens, les patients sans mutation présentaient une proportion plus élevée de troubles cognitifs comme manifestation initiale.

Par ailleurs, le domaine tyrosine kinase est la structure la plus importante du gène CSF1R, notamment pour la signalisation en aval. Nous avons donc également comparé les patients porteurs de mutations du domaine TKD et d'autres domaines, comme les domaines de type immunoglobuline. Nous avons constaté que les personnes présentant des mutations du domaine de type immunoglobuline étaient plus susceptibles de développer une épilepsie et une atrophie cérébelleuse.

[00:06:42] Dr Sara Schaefer : Vous avez mentionné l’existence de caractéristiques cliniques fondamentales. Le parkinsonisme et les troubles cognitifs sont les plus importants dans cette affection, ainsi que les symptômes bulbaires et d’autres encore. On observe également diverses anomalies à l’imagerie, que vous qualifiez d’hétérogénées dans votre article. On peut constater une atrophie dans de nombreuses régions du cerveau.

On peut observer des modifications minimes ou importantes de la substance blanche. Il semblait que les patients pouvaient présenter presque toutes les caractéristiques : signes pyramidaux, déficits des nerfs crâniens, faiblesse, dysfonctionnement autonome, anomalies des nerfs périphériques, convulsions, comme vous l'avez mentionné, et même une pression intracrânienne élevée, ce qui m'a particulièrement surpris lors de la ponction lombaire et des différents niveaux et localisations de leucoencéphalopathie et d'atrophie à l'IRM.

Quels conseils donneriez-vous à un clinicien pour qu'il prenne en compte ce trouble ? Qu'est-ce qui, dans le tableau clinique d'un patient, vous ferait particulièrement réfléchir à ce trouble ?

[00:07:40] Dr Jingying Wu : Nous pensons que pour diagnostiquer un patient atteint de CRD, il faut vérifier les trois points suivants. Premièrement, présente-t-il un syndrome parkinsonien rapidement progressif, un déclin cognitif ou des troubles psychiatriques ? Il est particulièrement important que ces symptômes apparaissent rapidement. [00:08:00] Deuxièmement, l’IRM doit révéler une métastase bilatérale symétrique étendue, notamment à proximité des ventricules latéraux sur les séquences T2 ou DWI.

Et ce changement devrait être constant, contrairement à la sclérose en plaques : il ne disparaîtra pas avec le temps. Troisièmement, il faut déterminer si la personne présente des antécédents familiaux dominants. Ou, si possible, réaliser un séquençage génétique pour déterminer si elle est porteuse de mutations du gène CSFR.

[00:08:37] Dr Sara Schaefer : D’accord, c’est utile. Oui, la rapidité d’apparition des symptômes semble être un élément particulièrement important ici, ainsi que, comme je l’ai dit, les calcifications, qui sont un peu moins typiques de certaines autres modifications chroniques que nous observons chez les patients. Il est intéressant de noter que vous mentionnez que les patientes présentaient une plus grande sévérité des symptômes cognitifs [00:09:00] et une atteinte de la substance blanche plus importante que les patients.

Et ce, malgré des taux plus faibles de modifications du LCR, comme une augmentation des protéines dans le LCR, etc. À votre avis, pourquoi le phénotype des femmes est-il différent ?

[00:09:14] Dr Jingying Wu : Je pense que la différence observée dans le LCR chez les patients atteints de CRD pourrait être liée à de nombreux facteurs. D'une part, la CRD est une microgliopathie primaire. Des études antérieures ont confirmé l'existence de différences significatives entre les sexes au niveau de la microglie pendant le développement, le maintien de l'homéostasie neurologique et la réponse immunitaire. Cela pourrait expliquer les différences de risque et de mécanisme pathogénique de la CRD observées chez les deux sexes. Par ailleurs, comme pour d'autres maladies neurologiques telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et l'autisme, les différences entre les sexes pourraient être liées aux taux d'hormones sexuelles et [00:10:00] au métabolisme, mais nous n'en sommes pas certains ; des études supplémentaires sont nécessaires pour le confirmer.

[00:10:04] Dr Sara Schaefer : Oui, pour l’instant, tout cela reste de la spéculation, n’est-ce pas ? Mais c’est une observation intéressante. Comment vos résultats se comparent-ils aux résultats obtenus précédemment chez d’autres populations de patients ? Vous avez mentionné deux points : le parkinsonisme était plus souvent le symptôme initial, et les calcifications étaient moins fréquentes dans cette population, même si cela pourrait être lié à la finesse des coupes lors des examens d’imagerie. Avez-vous constaté d’autres différences importantes, et quelles en sont les causes ?

[00:10:33] Dr Jingying Wu : Outre ce que nous avons déjà mentionné, nous tenons à souligner l’importance de la séquence DWI, notamment pour le diagnostic différentiel et la détection précoce des anomalies de la substance blanche. Cette maladie est souvent confondue avec la sclérose en plaques. Nous pensons que la DWI peut s’avérer très utile pour un diagnostic précoce.

Nous avons également observé une atteinte autonome et une neuropathie périphérique dans la CRD, rarement rapportées auparavant. Cela souligne également l'importance du changement de nom de la leucoencéphalopathie liée au CSF00R, désormais appelée maladie liée au CSFR. Cela indique donc qu'il ne s'agit pas seulement d'une maladie de la substance blanche, mais qu'elle est également liée à de nombreux symptômes autres que ceux du système nerveux central.

[00:11:28] Dr Sara Schaefer : Oui, c’est logique. Comme je l’ai dit précédemment, il semble que cela puisse se manifester par presque n’importe quoi et c’est une affection neurologique très systémique qui touche à la fois les nerfs périphériques, centraux et autonomes. C’est donc très intéressant. Quelles sont selon vous les prochaines étapes pour mieux comprendre cette maladie ?

[00:11:47] Dr Jingying Wu : Nous souhaitons poursuivre une étude d’histoire naturelle chez les patients atteints de CRD et chez les porteurs asymptomatiques. Nous pensons que cela permettra [00:12:00] une compréhension plus approfondie et plus précise de cette maladie et pourrait fournir de meilleures références pour le diagnostic et le traitement.

[00:12:10] Dr. Sara Schaefer : Voulez-vous aborder le point intéressant que vous avez relevé concernant le fait que le parkinsonisme était plus fréquent comme symptôme initial dans cette population et le fait que les greffes de cellules souches se sont révélées potentiellement plus efficaces pour le parkinsonisme et les symptômes moteurs par rapport aux symptômes cognitifs et pourraient donc être plus utiles dans la population chinoise.

[00:12:35] Dr Jingying Wu : Oui. Dans notre étude, nous avons constaté que les patients présentant une prédominance de symptômes moteurs avaient des performances IRM moins sévères et une proportion plus faible d'antécédents familiaux, comparativement à ceux présentant une prédominance de symptômes cognitifs, bien qu'aucune différence n'ait été observée sur les autres points. De même, il a été rapporté précédemment que la transplantation de cellules souches [00:13:00], qui est actuellement le seul traitement disponible pour cette maladie, pourrait être plus efficace chez les patients présentant une prédominance de symptômes moteurs. Ainsi, dans notre cohorte, nous avons constaté que les patients chinois étaient plus susceptibles de présenter une prédominance de symptômes moteurs. Il est donc possible que les patients chinois répondent à la transplantation de cellules souches, mais des essais cliniques sont nécessaires pour le confirmer.

[00:13:25] Dr Sara Schaefer : Formidable. Merci. Merci d’être venue et d’avoir discuté avec nous aujourd’hui de cet article.

[00:13:30] Dr Jingying Wu : Merci, Dr Schaefer.

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