Agonistes et antagonistes des récepteurs β2-adrénergiques et maladie de Parkinson

Date: le 2019 janvier
Préparé par un membre du SIC : Dr Connie Marras
Auteurs:  Dr Lorraine V. Kalia, Ph. D., FRCPC; Dr Raymond Y. Lo, Ph. D.
Rédacteur en chef: Docteur Stella Papa

En 2017, une étude menée par Scherzer et ses collègues a suggéré que les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques pouvaient réduire les taux d'alpha-synucléine et protéger contre la toxicité du MPTP. Ces résultats étaient accompagnés de données épidémiologiques établissant une relation inverse entre les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques et le risque de MPTP. De plus, d'autres études épidémiologiques et données scientifiques fondamentales suggéraient que les bêta-antagonistes pourraient avoir des effets opposés. Cependant, plusieurs études successives évaluant ces classes d'agents ont rapporté des résultats variables. Nous avons demandé au Dr Lorraine Kalia, neurologue spécialisée dans les troubles du mouvement et chercheuse fondamentale, et à Raymond Lo, neurologue spécialisé dans les troubles du mouvement et épidémiologiste, de discuter de ces études et de leurs implications cliniques sous deux angles différents.  

Synopsis des données scientifiques fondamentales

L'intérêt porté aux agonistes des récepteurs β2-adrénergiques comme agents modificateurs potentiels de la maladie de Parkinson a débuté avec une étude intéressante menée par Scherzer et ses collègues. Ils ont testé l'hypothèse selon laquelle des composés chimiques capables de réduire les taux d'alpha-synucléine pourraient constituer des traitements modificateurs de la maladie de Parkinson. Pour commencer à tester cette hypothèse, ils ont examiné une banque de plus de 1000 2 composés et ont découvert que les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques – en particulier le métaprotérénol, le clenbutérol et le salbutamol – peuvent réduire les taux d'ARNm et de protéines d'alpha-synucléine endogène dans une lignée cellulaire humaine. De plus, ils ont démontré que le traitement par agonistes des récepteurs β2-adrénergiques réduisait les taux d'ARNm et de protéines d'alpha-synucléine dans les cellules précurseurs neuronales dérivées de cellules souches embryonnaires pluripotentes (iPSC) de sujets atteints de MP présentant une triplication du locus SNCA, dans des cultures de neurones corticaux primaires de rat et dans la substance noire de souris sauvages. Un mécanisme épigénétique pourrait expliquer la régulation de l'expression de l'alpha-synucléine par la stimulation des récepteurs β3-adrénergiques, la répression de la transcription de la SNCA étant associée à une réduction de l'acétylation de l'histone 27 lysine 3 (H27K2ac). Scherzer et ses collègues ont testé le potentiel modificateur de la maladie du clenbutérol dans un modèle murin de MPTP. Ces premières études précliniques ont démontré qu'un traitement combiné par clenbutérol, avant et après MPTP, prévenait la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire, vraisemblablement due à une réduction des taux d'alpha-synucléine. Ces données plaident en faveur de l'étude de cette classe d'agents dans la maladie de Parkinson, mais plusieurs questions importantes doivent d'abord être résolues. Il s'agit notamment de savoir si les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques peuvent prévenir la perte de neurones dopaminergiques dans différents modèles de perte de cellules dopaminergiques pouvant présenter divers niveaux de stabilité, et une fois le processus neurodégénératif initié. Il pourrait donc être utile de tester l'effet du traitement par clenbutérol après une lésion MPTP. On ignore également si l'effet du clenbutérol sur les taux d'alpha-synucléine et la perte de neurones dopaminergiques est lié à son action sur les récepteurs β2-adrénergiques ou à des effets hors cible. Par conséquent, des travaux importants sont encore nécessaires pour tirer des conclusions sur les effets neuroprotecteurs des agonistes des récepteurs βXNUMX-adrénergiques.

L'utilisation des bêtabloquants est-elle sans danger chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ? Perspective scientifique fondamentale.

Scherzer et ses collègues présentent des données plus limitées sur les effets de l'antagonisme des récepteurs β2-adrénergiques par le propranolol. Ils démontrent que le propranolol peut augmenter les taux de H3K27ac et d'alpha-synucléine dans des cellules en culture. Cependant, ils n'ont pas testé les effets du propranolol sur les taux d'alpha-synucléine et la toxicité du MPTP (ou d'autres mesures de la neurodégénérescence) dans un modèle animal. Par conséquent, leurs travaux de laboratoire n'apportent aucune preuve de la toxicité du propranolol pour les neurones, et je n'ai connaissance d'aucune étude antérieure, cellulaire ou animale, suggérant que le propranolol puisse provoquer ou aggraver la neurodégénérescence.

Dr Lo

La force des preuves épidémiologiques selon lesquelles les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques protègent contre la MP

S’appuyant sur l’hypothèse de la modulation des récepteurs β2-adrénergiques, deux études épidémiologiques menées en Norvège¹ ^et en Israël² ^ont montré que l’utilisation du salbutamol, un agoniste β2, est associée à une réduction du risque de maladie de Parkinson (MP). Ces deux études ont utilisé différents indicateurs indirects (bronchopneumopathie obstructive chronique ou statut socio-économique) pour contrôler le tabagisme, ce dernier étant un facteur de risque inverse majeur pour la MP. Le délai d’apparition des symptômes et la relation dose-réponse ont également été pris en compte dans la conception de l’étude. Les résultats positifs étaient cohérents dans ces deux études. De plus, l’analyse complémentaire d’autres agonistes β2 dans l’étude israélienne suggère que l’association inverse entre l’utilisation d’agonistes β2 et la MP est robuste. Cependant, le risque de facteurs de confusion résiduels, même après ajustement pour les indicateurs indirects du tabagisme, demeure important. Une étude américaine plus récente³ ^a utilisé une variable de tabagisme validée, dérivée des codes de la Classification internationale des maladies (CIM), ainsi que d’autres informations démographiques pour ajuster les facteurs de confusion, et a constaté que l’association inverse était significativement annulée. Du point de vue clinique, les agonistes β sont des bronchodilatateurs et sont presque toujours prescrits en cas de détresse respiratoire, qui peut être liée ou non au tabagisme. Autrement dit, l'association, souvent source de confusion, entre le tabagisme et l'indication des agonistes β semble globalement inévitable, et nous sommes donc encore loin de conclure que ces agonistes protègent contre la maladie de Parkinson. Néanmoins, cette hypothèse apporte un nouvel éclairage sur la physiopathologie de cette maladie, et nous envisageons l'arrivée de nouveaux agents ciblant le gène de l'α-synucléine via les récepteurs β-adrénergiques pour la prévention ou le traitement de la maladie de Parkinson.

Références:

1. Mittal S. et al. Science. 2017er septembre 1 ; 357(6354) : 891-898.
2. Gronich N. et coll. Mouvement Désordre. septembre 2018;33(9):1465-1471
3. Searles Nielsen S. et al. Ann Neurol. 2018 nov;84(5):683-693.

La force des preuves selon lesquelles les antagonistes des récepteurs β2-adrénergiques sont nocifs 

Les deux études norvégiennes et israéliennes ont également constaté que les bêta-bloquants, en particulier le propranolol, étaient associés à un risque accru de maladie de Parkinson (MP). Le propranolol étant fréquemment prescrit pour contrôler les tremblements, l'association positive observée entre le propranolol et la MP pourrait provenir de la fréquence des tremblements précédant le diagnostic de MP, ce qui constitue un biais d'indication. Searles Nielsen et al.^³ ont constaté qu'une relation significative entre le propranolol et la MP dans la base de données des bénéficiaires de Medicare aux États-Unis disparaissait peu après la prise en compte des tremblements. De plus, ils ont montré que lorsque les bêta-bloquants ne sont pas indiqués pour les tremblements, ils semblent même réduire le risque de MP.

Globalement, les preuves de la nocivité des bêta-antagonistes sont encore insuffisantes. De plus, il convient de prêter attention à la signification clinique des données. Dans l'étude norvégienne, le nombre de patients traités par propranolol ayant développé une maladie de Parkinson n'était que de 41 sur 65598 11 personnes-années au cours d'une période de suivi de XNUMX ans. Cela montre que même si le bêta-antagoniste non sélectif est nocif, son effet clinique serait minime.  

Implications cliniques – Est-il possible d’éviter les bêta-antagonistes chez les personnes atteintes de la MP à l’heure actuelle ?

Je pense qu'à ce stade, il est indispensable d'éviter les bêta-antagonistes chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. L'effet modulateur des bêta-adrénorécepteurs sur l'expression du gène de l'alpha-synucléine est une hypothèse intéressante ; cependant, l'utilisation de bêta-antagonistes pour le traitement des tremblements pose des difficultés majeures pour l'interprétation des études observationnelles. Même si un effet négatif (délétère) était démontré de manière convaincante, avant de modifier le traitement, il faudrait prendre en compte les bénéfices de ces agents pour leur indication établie (le tremblement) dans la prise de décision clinique au niveau individuel.  

Dr Marras

Résumé des soins cliniques en DP

Ces deux synthèses de la relation entre les médicaments modulateurs des récepteurs bêta-adrénergiques et la maladie de Parkinson, présentées sous des angles très différents, mettent en lumière les questions qui restent à résoudre avant de modifier notre pratique clinique. Les agonistes et les antagonistes sont facilement disponibles et très couramment utilisés. Il est inévitable que nos patients atteints de la maladie de Parkinson s'interrogent sur les promesses et la sécurité de ces agents. Les discussions ci-dessus invitent à la prudence quant aux conclusions hâtives et suggèrent que les décisions cliniques doivent se fonder sur les indications bien établies de ces médicaments. Les résultats de ces études sont fascinants, et des études complémentaires, tant en sciences fondamentales qu'en recherche clinique, sont nécessaires pour comprendre les effets de ces médicaments sur la maladie de Parkinson et leurs mécanismes sous-jacents.