Biomarqueurs dans la pratique clinique et la recherche sur la maladie de Parkinson

Date: Juillet 2023
Préparé par un membre du SIC :  Un Jung Kang, MD
Auteurs: Docteure Alice Chen-Plotkin ; Docteure Jing Zhang ; Docteure Brit Mollenhauer
Rédacteur en chef: Docteure Stella M. Papa

Bien que les cliniciens affirment parfois qu'un diagnostic de maladie de Parkinson (MP) peut être posé en accompagnant un patient de la salle d'attente à la salle d'examen, nous sommes souvent confrontés à des résultats d'autopsie surprenants et à d'autres éléments contredisant notre impression clinique. De ^plus , la progression individuelle de la maladie et ses variations phénotypiques, telles que les déficits cognitifs, peuvent être très difficiles à prédire. La définition de la gravité et des stades de la maladie fait également l'objet de controverses. La méthode traditionnelle d'évaluation des déficits moteurs présente des limites importantes pour l'appréciation de la gravité globale de la maladie et est facilement influencée par les traitements symptomatiques qui masquent l'état pathologique sous-jacent. De même, les essais thérapeutiques visant à ralentir la progression de la maladie se heurtent à des difficultés considérables, dues notamment à notre incapacité à discerner l'hétérogénéité de la MP et à suivre objectivement sa progression. C'est pourquoi le développement de biomarqueurs de la MP suscite un vif intérêt et bénéficie d'investissements importants de la part de nombreux acteurs publics et privés.

Les biomarqueurs sont définis comme des caractéristiques mesurées et évaluées objectivement, servant d'indicateurs de processus biologiques normaux, de processus pathologiques ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique.² ^De vastes consortiums existent désormais aux États-Unis, en Europe et à l'international afin de constituer des cohortes pour la collecte de données sur les biomarqueurs et répondre ainsi aux besoins non satisfaits. Nous avons invité d'éminents chercheurs, très actifs dans ce domaine, à commenter l'état actuel du développement et les aspects pratiques des biomarqueurs de la maladie de Parkinson susceptibles d'intéresser les cliniciens.

Pouvons-nous nous fier aux biomarqueurs pour la pratique clinique et la recherche sur la maladie de Parkinson ?

Dr Plotkin :
Je pense que nous devons agir sur le plan de la recherche, car sinon, l'hétérogénéité de l'évolution de la MP rend les essais de traitements modificateurs de la maladie extrêmement difficiles. De plus, je pense que, dans un avenir proche, nous pourrions aborder la MP en termes plus moléculaires. Aujourd'hui, nous ne parlerions jamais de « cancer du sang ». Nous comprenons que les différents cancers du sang doivent être définis par le type de cellule, les marqueurs qu'elle exprime et ses signatures, car cette définition influence réellement le choix du traitement et le pronostic.

Dr Mollenhauer :
Je pense qu'il existe déjà des biomarqueurs qui étayent le diagnostic clinique (en pratique clinique et pour les études de recherche), tels que les tests olfactifs, la polysomnographie pour les troubles du comportement en sommeil paradoxal (et autres symptômes non moteurs) ou l'imagerie des transporteurs de la dopamine. Mais si nous envisageons un biomarqueur objectif, tel qu'un marqueur biochimique spécifique, reflétant l'apparition, la progression ou le risque de développer la maladie, il reste encore beaucoup à faire pour y parvenir.

Quel est le besoin le plus urgent en matière de biomarqueurs dans la MP (tels que le diagnostic, le suivi thérapeutique) ?

Dr Plotkin :
Les marqueurs peuvent guider le développement thérapeutique, c'est-à-dire servir de pistes pour identifier des cibles thérapeutiques. Si des thérapies sont développées selon ces voies, le marqueur lui-même constitue un indicateur d'efficacité de l'intervention. Il peut accroître l'efficacité des essais de médicaments modificateurs de la maladie et encourager la recherche pour développer ces thérapies. Les marqueurs peuvent également aider les médecins à faire les bons choix avec les médicaments dont ils disposent, au lieu de l'approche par essais-erreurs actuellement disponible.

Dr Zhang :
Le besoin le plus urgent concerne les biomarqueurs pour les sous-populations de patients atteints de la maladie de Parkinson, étant donné que la maladie présente de nombreuses variantes ayant probablement des facteurs de pathogenèse différents.

Dr Mollenhauer :
Je pense que la mesure objective de la progression clinique de la MP est le besoin le plus urgent. Les biomarqueurs de la progression de la maladie seraient utiles comme mesure des résultats dans les essais cliniques. Les essais cliniques antérieurs portant sur des composés supposés neuroprotecteurs ont échoué, peut-être uniquement en raison de l'absence de biomarqueurs objectifs démontrant leur effet ralentissant la progression de la maladie. De nombreux nouveaux composés seront prochainement soumis à des essais cliniques, et la clé du succès réside dans la démonstration objective de la neuroprotection grâce à des biomarqueurs de la progression de la MP.

Quel est l’état actuel des biomarqueurs des biofluides dans la MP ? 

Dr Mollenhauer :
Nous observons, de manière très constante dans les cohortes indépendantes, une diminution de 10 à 15 % de l'α-synucléine totale dans le liquide céphalorachidien chez les patients atteints de MP (et d'autres troubles d'agrégation de l'α-synucléine, tels que l'atrophie multisystématisée et la démence à corps de Lewy) par rapport aux témoins, mais le chevauchement des valeurs individuelles est important et ne montre pas de changement significatif au fil du temps. J'avais de grandes attentes concernant d'autres espèces d'α-synucléine, mais il existe peu de formes d'α-synucléine modifiées post-traductionnellement dans le liquide céphalorachidien, et certains tests ne sont pas largement reproductibles. Plus prometteur, les tests d'agrégation de l'α-synucléine semblent avoir une sensibilité et une spécificité élevées.^3-5 D'autres biomarqueurs, tels que ceux actuellement identifiés par le métabolome et d'autres technologies omiques, doivent encore être validés. Heureusement, nous disposons désormais d'excellentes cohortes qui nous permettent d'étudier systématiquement les marqueurs de progression dans les fluides biologiques. Cependant, un obstacle que je constate dans toutes les cohortes auxquelles j'ai eu accès, ainsi que dans ma pratique clinique, est que la MP est une maladie très hétérogène, présentant potentiellement des profils moléculaires différents, ce qui nécessitera probablement l'identification d'une variété ou d'un panel de marqueurs.

Quel est le développement de biomarqueur le plus prometteur en cours ?

Dr Plotkin :
D'un point de vue clinique, je pense que les marqueurs les plus utiles sont liés au profil génétique du gène GBA. Nous disposons ici d'un marqueur génétique – la présence ou non d'une mutation du gène GBA – qui permet de déterminer si des traitements spécifiques sont appropriés pour cet individu (médicaments ciblant le gène GBA) et dont l'analyse biochimique permet de déterminer l'efficacité du ciblage. Cependant, le problème est que la plupart (plus de 90 %) des patients atteints de la maladie de Parkinson ne présentent pas de mutations du gène GBA ; il est donc nécessaire d'identifier des marqueurs adaptés à ces patients également.

Dr Zhang :
L'α-synucléine totale dans le LCR (ainsi que dans d'autres liquides organiques) a été mesurée par plusieurs groupes, avec des tailles d'échantillons décentes, démontrant que sa sensibilité et sa spécificité sont loin d'égaler celles obtenues dans la maladie d'Alzheimer avec l'utilisation d'α-bêta et de tau. En revanche, les variantes de l'α-synucléine (par exemple, l'α-synucléine oligomérique) ou l'α-synucléine dans certaines fractions d'un liquide organique, par exemple les exosomes du LCR ou du sang, restent à étudier plus en détail. L'ajout des espèces tau et A-bêta au panel de biomarqueurs de la MP est également encourageant, compte tenu des observations récentes sur le rôle potentiel de ces protéines dans la MP.

Dr Mollenhauer :
De nombreux développements prometteurs sont en cours. Je me concentre sur les fluides biologiques, mais je sais que l'imagerie et d'autres outils peuvent également servir à identifier des biomarqueurs. Concernant les fluides biologiques, l'analyse omique et les analyses « cross-omics » (protéomique, métabolomique, lipidomique) représenteront l'avenir des marqueurs de fluides biologiques. Ces analyses ont montré un grand potentiel, mais la manipulation différente des échantillons entraîne une forte variabilité et un manque de reproductibilité. Grâce à des méthodologies améliorées (manipulation des échantillons, analyses des comorbidités, génétique, etc.) et à des cohortes plus importantes, nous pourrons surmonter cette variabilité à l'avenir. Comme mentionné précédemment, j'attendais également davantage des tests d'agrégation et des modifications post-traductionnelles de l'α-synucléine, mais nous sommes encore confrontés à des difficultés techniques. Certains tests sont extrêmement difficiles à reproduire, et nous avons besoin de tests robustes à haut débit, parfaitement indépendants des anticorps. Les nouveaux développements incluent des études sur les tissus périphériques et le microbiome dans la MP, qui peuvent non seulement conduire au développement de biomarqueurs, mais aussi nous aider à comprendre la pathogenèse de la maladie.  

Résumé

Il existe un consensus clair parmi les experts quant à la nécessité de biomarqueurs pour améliorer la prise en charge clinique et faire progresser la recherche sur la maladie de Parkinson (MP). Les exemples tirés d'autres maladies et troubles sont nombreux. Des biomarqueurs fiables étant essentiels au développement de nouvelles thérapies, les deux besoins les plus urgents concernent la définition de l'hétérogénéité de la maladie et le suivi de sa progression. De plus, l'intégration de paramètres cliniques non traditionnels ^et de l'imagerie peut faciliter le diagnostic de la MP. Les biomarqueurs biochimiques les plus prometteurs actuellement en développement visent à identifier les variants de la protéine α-synucléine, tels que les tests d'amorçage/agrégation de l'α-synucléine, ^bien que des obstacles techniques restent à surmonter. Il est important de noter l'essor de nouvelles initiatives, comme le programme AMP-PD, qui visent à réaliser des analyses non biaisées des protéines (protéomique), des métabolites (métabolomique) et des lipides (lipidomique), en combinaison avec des analyses des variants d'ARN et d'ADN. Ces analyses pourraient s'avérer un outil puissant pour l'identification de biomarqueurs à l'avenir. Cependant, beaucoup de travail reste nécessaire pour valider la fiabilité et la reproductibilité de tout biomarqueur potentiel, et pour les développer en vue d'une application pratique utile.

Références

1. Adler CH, Beach TG, Hentz JG, et al. Faible précision diagnostique clinique de la maladie de Parkinson précoce ou avancée : étude clinicopathologique. Neurology 2014 ; 83 : 406-412.

2. Biomarqueurs et critères d'évaluation de substitution : définitions privilégiées et cadre conceptuel. Pharmacologie clinique et thérapeutique 2001 ; 69 : 89-95.

3. Fairfoul G, McGuire LI, Pal S, et al. RT-QuIC d'alpha-synucléine dans le LCR de patients atteints d'alpha-synucléinopathies. Ann Clin Transl Neurol 2016 ; 3 : 812-818.

4. Shahnawaz M, Tokuda T, Waragai M, et al. Développement d'un diagnostic biochimique de la maladie de Parkinson par détection d'agrégats d'alpha-synucléine mal repliés dans le liquide céphalorachidien. JAMA Neurol 2017 ; 74 : 163-172.

5. Groveman BR, Orru CD, Hughson AG, et al. Quantification rapide et ultra-sensible des graines d'alpha-synucléine associées à la maladie dans le cerveau et le liquide céphalorachidien par RT-QuIC alphaSyn. Acta neuropathologica communications 2018;6:7.

6. Doty RL, Deems DA, Stellar S. Dysfonctionnement olfactif dans le syndrome parkinsonien : un déficit général indépendant des signes neurologiques, du stade ou de la durée de la maladie. Neurology 1988 ; 38 : 1237-1244.