COVID-19 et troubles du mouvement : relation et mécanismes potentiels

Date: août 2020
Préparé par un membre du SIC : Dr Alvaro Sanchez-Ferro
Auteurs: Tiago Outeiro, PhD.; Mariana HG Monje, Patrik Brundin, MD PhD
Rédacteur en chef: Un Jung Kang, MD

La pandémie de SARS-CoV-2 représente un défi sanitaire mondial majeur auquel nous, experts des troubles du mouvement, devons également faire face. Différents efforts sont déployés pour décrypter les conséquences de cette maladie majeure dans notre domaine. Dans cet article, deux experts, les Drs Tiago Outeiro et Mariana HG Monje, ont abordé d'importantes questions ouvertes concernant le lien entre le SARS-CoV-2 et les troubles du mouvement. Nous avons également eu le privilège d'inclure une déclaration finale du Dr Patrik Brundin, soulignant les aspects clés de cette maladie énigmatique et majeure qui restera gravée dans l'histoire des générations futures.

Question 1 : Pourriez-vous commenter la relation entre les troubles du mouvement et la COVID-19 ?

Dr. Outeiro : Il s'agit en effet d'une question importante qui mérite une attention particulière, compte tenu de l'ampleur mondiale de la pandémie de COVID-19 à une époque où la population humaine vieillit.

Heureusement, rien ne prouve actuellement que les patients souffrant de troubles du mouvement présentent un risque accru de COVID-19 par rapport aux personnes du même âge. Cependant, la COVID-19 étant une maladie relativement nouvelle, il est encore trop tôt pour exclure la possibilité que les survivants de la COVID-19 présentent un risque accru de troubles du mouvement. Il est donc important que les cliniciens restent vigilants quant à une éventuelle association, surtout si l'on considère ce lien d'un point de vue moléculaire. Les troubles du mouvement, dont la maladie de Parkinson (MP) est l'une des plus fréquentes, sont généralement associés à un mauvais repliement et à une accumulation de protéines dans le cerveau. Ce processus est connu pour être lié à l'âge, mais il est également associé à l'altération des voies cellulaires utilisées par des virus, comme le SARS-CoV-2, lors de l'infection. Par conséquent, compte tenu de notre compréhension actuelle des mécanismes moléculaires sous-jacents aux troubles du mouvement et à la COVID-19, il est judicieux d'émettre l'hypothèse qu'une relation pourrait émerger. Il s’agit encore de spéculations à ce stade et cela ne devrait pas provoquer d’inquiétudes ou de troubles indésirables, mais c’est une hypothèse qui doit être prise en compte et étudiée.

Dr Monje : Un large éventail de syndromes neurologiques associés à l’infection par le SARS-CoV-2 a été progressivement décrit. Les manifestations neurologiques varient de symptômes non spécifiques (céphalées et myalgies, présentes chez jusqu’à 66 % des patients présentant des manifestations neurologiques) aux accidents vasculaires cérébraux et aux syndromes neuro-inflammatoires (Romero-Sánchez et al., 2020). Dans ce contexte, même dans les séries publiées les plus importantes, l’apparition de troubles du mouvement lors d’une infection par le SARS-CoV-2 est rare (Whittaker et al., 2020). À ce jour, les quelques cas rapportés dans la littérature sont des troubles hyperkinétiques, principalement des myoclonies généralisées sévères/tremblements myocloniques. Le répertoire de la Société des troubles du mouvement intitulé « Observations sur la COVID-19 et les troubles du mouvement » et les études à venir devraient permettre de mieux décrire les troubles du mouvement associés à la COVID-19.

Question 2 : À votre avis, ces phénomènes sont-ils d’origine immunitaire ou résultent-ils d’un effet direct de la COVID-19 sur le système nerveux central ?

Dr Outeiro : Pour répondre à cette question, il est nécessaire d’examiner les mécanismes pathologiques impliqués. Nous savons que le SARS-CoV-2, le virus responsable de la COVID-19, pénètre dans les cellules en interagissant fortement avec le récepteur ACE2 (Yan et al., 2020). Ce récepteur est exprimé par les cellules du système respiratoire, ce qui explique leur vulnérabilité particulière. Cependant, le récepteur ACE2 est également exprimé dans plusieurs autres tissus, notamment dans le système nerveux central, ce qui suggère qu’il pourrait aussi affecter directement les cellules neuronales du cerveau. En effet, des études récentes ont identifié des coronavirus dans le système nerveux central, y compris chez des patients atteints de maladies neurodégénératives (Gómez-Pinedo et al., 2020). Cela laisse supposer que le SARS-CoV-2 pourrait avoir des effets directs sur le cerveau.

Si l'on considère les principaux facteurs de risque de gravité de la COVID-19, le système immunitaire constitue le dénominateur commun (Lippi et al., 2020). Le vieillissement et d'autres pathologies connues pour impacter le système immunitaire augmentent significativement le risque d'un pronostic plus sombre pour la COVID-19. Bien que les examens neuropathologiques des cerveaux atteints de COVID-19 soient rares, des signes de neuroinflammation ont été détectés, étayant l'hypothèse d'une altération des réponses immunitaires cérébrales. Par conséquent, compte tenu du lien établi entre neuroinflammation et neurodégénérescence, il est possible que le lien entre la COVID-19 et les troubles du mouvement résulte également d'une altération des réponses immunitaires cérébrales.

Dr Monje : Il existe des preuves du neurotropisme des coronavirus, bien que des études élucidant les détails moléculaires de l'infection par le SARS-CoV-2 et son atteinte du système nerveux central (SNC) fassent encore défaut. Malgré cela, d'après les données dont nous disposons à ce jour, les troubles du mouvement rapportés semblent être un phénomène post-infectieux/immunitaire plutôt qu'un effet direct de la COVID-19 sur le SNC. Chez ces patients, les myoclonies sévères sont apparues 10 jours après le début de l'infection par le SARS-CoV-2, durant la phase dite inflammatoire. Ils ont guéri après un traitement par corticoïdes/immunothérapie, et aucune autre cause potentielle n'a été identifiée (Rábano-Suárez et al., 2020). Ces phénomènes à médiation immunitaire concordent avec les données étayant un mécanisme post-infectieux/immunitaire sous-jacent à d'autres manifestations neurologiques décrites dans la COVID-19, telles que les troubles neuro-inflammatoires ou l'atteinte du système nerveux périphérique (par exemple, le syndrome de Guillain-Barré) (Paterson et al., 2020). D'un autre côté, il faut l'admettre, nous avons vu des patients hospitalisés présentant des myoclonies légères qui pourraient s'expliquer par une hypoxie sévère, des troubles métaboliques ou des médicaments.

Question 3 : Pensez-vous que nous verrons apparaître des phénomènes retardés tels que le parkinsonisme post-encéphalitique après la pandémie actuelle de COVID-19 ?

Dr Outeiro : Ici, on ne peut que spéculer. Des études antérieures n’ont pas permis d’établir de lien entre les infections virales, comme la grippe, et le parkinsonisme post-encéphalitique. Il s’agit d’une affection rare et je ne pense pas qu’il faille s’alarmer. Toutefois, il convient de rester vigilant et prêt à intervenir si un tel lien venait à être mis en évidence. Compte tenu de l’affinité accrue du SARS-CoV-2 pour le récepteur ACE2, comparée à celle du SARS-CoV, on pourrait s’attendre à des effets jusqu’alors insoupçonnés. Il est possible que certains de ces effets apparaissent avec un certain délai, après la disparition des symptômes. Cependant, cela reste purement spéculatif et des données supplémentaires, ainsi que des observations cliniques, seront nécessaires pour l’affirmer avec certitude.

Dr Monje : Il s'agit d'une question controversée qui se prête parfaitement à un débat scientifique constructif. L'hypothèse alarmante d'une possible épidémie de parkinsonisme faisant suite à la pandémie actuelle de COVID-19 se justifie par deux faits principaux. Premièrement, les patients infectés par le SARS-CoV-2 peuvent présenter une hyposmie, comme les patients atteints de la maladie de Parkinson. Ceci pourrait suggérer une atteinte du bulbe olfactif et une progression potentielle vers le circuit nigrostriatal, comme cela a été proposé pour la maladie de Parkinson. Deuxièmement, l'épidémie d'encéphalite léthargique des années 1920, qui a entraîné des milliers de cas de parkinsonisme à un stade chronique, a été historiquement considérée comme liée à la pandémie de grippe H1N1 de 1918. Toutefois, l'étiologie de l'encéphalite léthargique et du parkinsonisme qui y est associé demeure inconnue.

D'autre part, nous savons que l'inflammation pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la MP (c'est-à-dire que des infections virales ont été suggérées comme déclencheur) ; de plus, dans ce contexte, des titres plus élevés d'anticorps anti-coronavirus ont été observés chez les patients atteints de MP dans le liquide céphalo-rachidien (Fazzini et al., 1992). Par conséquent, il existe des raisons de s'inquiéter, mais les preuves actuelles concernant le neurotropisme du SARS-CoV-2 et son potentiel à produire des effets neurologiques retardés sont limitées.

Déclaration finale

Dr Brundin :

Les Drs Outeiro et Monje ont réalisé un travail remarquable en analysant l'évolution rapide des effets du SARS-CoV-2 sur le système nerveux central. Malgré la courte histoire de la COVID-19, il est clair qu'il ne s'agit pas seulement d'une maladie respiratoire, mais qu'elle affecte de nombreux organes et tissus. Le système nerveux en fait malheureusement partie, et cela n'est pas directement corrélé à la gravité de la maladie respiratoire (Paterson et al. 2020). La recherche sur la COVID-19 évolue à un rythme effréné et, presque chaque semaine, de nouveaux rapports font état d'observations préliminaires des effets aigus sur le cerveau. Une chose est sûre : la COVID-19 est associée à de nombreux symptômes et déficits neurologiques, dont certains, comme indiqué précédemment, semblent directement liés à la réponse immunitaire au virus, tandis que d'autres sont secondaires à la maladie vasculaire complexe qui apparaît chez certains patients atteints. Nous espérons tous, bien sûr, que de nouveaux traitements permettront de réduire les lésions cérébrales aiguës. Les principales priorités de recherche doivent être de comprendre quels patients sont les plus susceptibles de développer des lésions cérébrales et quels sont les mécanismes pathogéniques sous-jacents. Avec l'amélioration des connaissances dans ces domaines, il sera possible de limiter les lésions cérébrales, même en l'absence de médicaments antiviraux efficaces.

Concernant la MP, il est à noter que la COVID-19 et la MP prodromique sont souvent associées à une hyposmie. Bien sûr, comme l'a mentionné le Dr Monje, cela ne signifie pas nécessairement qu'elles partagent des mécanismes sous-jacents et que l'hyposmie associée à la COVID-19 se traduira par un risque accru de MP ou d'une maladie neurodégénérative apparentée. En effet, des rapports suggèrent que l'hyposmie associée à la COVID-19 est réversible dans la majorité des cas (Moein et al. 2020) et qu'elle pourrait être due à une lésion de l'épithélium olfactif (Kirschenbaum et al. 2020), bien que les structures olfactives plus centrales n'aient pas été étudiées de manière approfondie. De toute évidence, des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier ce point. Français Cela dit, il a été suggéré que les infections virales et bactériennes pourraient pénétrer dans le système nerveux central par la voie olfactive et peut-être par des mécanismes inflammatoires impliquant une régulation positive de la protéine alpha-synucléine sujette à l'agrégation ; elles déclencheraient par exemple la MP, la démence à corps de Lewy (Rey et al. 2018). Dans des études animales sur d'autres virus (par exemple, le flavivirus à ARN simple brin transmis par les moustiques, le virus du Nil occidental), il a été démontré que l'infection régule positivement l'alpha-synucléine. Dans ces contextes, l'alpha-synucléine semble limiter l'infection virale car les souris qui sont des mutants nuls de l'alpha-synucléine sont plus sujettes à développer une encéphalite que les souris témoins de type sauvage (Beatman et al. 2015). Globalement, il existe un nombre croissant de preuves que l'alpha-synucléine joue un rôle dans le système immunitaire et que les infections pourraient être un facteur de risque de MP et d'autres synucléinopathies (Tulisiak et al. 2019). Un autre lien notable entre la MP et l'inflammation liée à la COVID-19 est que, dans les deux cas, l'IL-6 et la voie de la kynurénine sont affectées. Ainsi, un rapport récent indique que l'IL-6 est régulée à la hausse et que les métabolites de la voie de la kynurénine sont altérés dans la COVID-19 (Thomas et al., 2020). De même, une augmentation de l'IL-6 a été observée dans le sérum des patients atteints de la MP (Lindqvist et al., 2012), et une étude récente dans Troubles de la motricité Français indique que dans la MP, les changements dans les métabolites de la voie de la kynurénine (par exemple, des niveaux élevés d'acide quinolinique) se produisent dans la MP et sont associés à la gravité des symptômes (Heilman et al. 2020). Ainsi, des voies inflammatoires qui se chevauchent pourraient être actives dans la COVID-19 et la MP, soulevant la question de savoir si la COVID-19 peut déclencher des mécanismes pathogéniques de la MP dans le cerveau. Enfin, une étude récente réalisée dans des cultures de différents types de cellules dérivées de cellules souches pluripotentes humaines suggère que les neurones dopaminergiques pourraient être particulièrement sensibles (par exemple par rapport aux neurones corticaux et à la microglie) à l'infection par le SRAS-CoV-2, peut-être en raison de l'expression de niveaux élevés du récepteur ACE (Yang et al. 2020). Si c'est également le cas chez les patients qui ont survécu à la COVID-19, on peut supposer que les patients infectés par le SRAS-CoV-2 perdront un sous-ensemble de neurones dopaminergiques nigraux et seront plus susceptibles de développer une MP à part entière plus tard dans la vie.
Dans l'ensemble, comme l'ont indiqué les Drs Outeiro et Monje, il est trop tôt pour dire si les infections à la COVID-19 entraîneront une augmentation des troubles du mouvement. Cependant, les premières données suggèrent que cela pourrait être le cas, et les communautés cliniques et de recherche doivent rester vigilantes et suivre de près ce domaine en pleine émergence. La compréhension des mécanismes sous-jacents pourrait permettre de développer rapidement des stratégies thérapeutiques réduisant les conséquences neurologiques de la COVID-19.

Références:

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