« Sentir les tripes » : controverses sur le rôle du système gastro-intestinal dans le développement de la maladie de Parkinson

Date: Février 2018
Auteurs: Filip Scheperjans, MD, Glenda Halliday, MD, Álvaro Sánchez-Ferro, MD
Rédacteur en chef: Docteur Stella Papa

Ces dernières années, l'importance des caractéristiques non motrices dans la maladie de Parkinson (MP) est de plus en plus reconnue, et le dysfonctionnement gastro-intestinal est l'un d'entre eux, susceptible d'avoir un rôle physiopathologique. Différentes études ont documenté l'importance du système entérique dans la MP. Par exemple, l'alpha-synucléine, l'un des marqueurs les plus fiables de la maladie, est retrouvée dans les biopsies gastro-intestinales de patients atteints de MP. De plus, des modifications récemment décrites du microbiote intestinal des personnes atteintes de MP sont actuellement étudiées comme mécanisme associé à la pathologie entérique. D'autres preuves significatives du rôle de l'axe intestin-cerveau dans la MP proviennent de vastes études épidémiologiques reliant des anomalies du système nerveux entérique et du cerveau des patients atteints de MP via la connexion du nerf vague à l'intestin. Ces résultats ont conduit certains chercheurs à émettre l'hypothèse d'une origine intestinale de la MP. Nous avons invité deux experts dans le domaine, le Dr Scheperjens et le Dr Halliday, pour discuter du rôle du système gastro-intestinal dans l’origine de la maladie.

D’après les données disponibles, pensez-vous que la maladie de Parkinson pourrait débuter dans l’intestin ?

Dr Scheperjans

Les symptômes gastro-intestinaux sont très fréquents chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Avant même l'apparition des symptômes moteurs, les troubles du côlon et la constipation sont reconnus comme des facteurs de risque de la MP. Il est clair que des mécanismes biologiques permettent la propagation d'un processus neuropathologique initié dans le tractus gastro-intestinal jusqu'au système nerveux central (SNC). Par exemple, chez les rongeurs, la pathologie de l'alpha-synucléine gastro-intestinale peut être induite par perfusion intragastrique de roténone et se propage via le nerf vague jusqu'au SNC.¹ Des résultats similaires ont été observés après injection de lysat cérébral de patients atteints de MP dans la paroi intestinale.² De plus, des études épidémiologiques ont mis en évidence un effet protecteur de la vagotomie tronculaire contre la MP, suggérant ainsi l'implication du nerf vague dans la pathogenèse de la MP chez l'homme.^3,4 Récemment, une corrélation entre l'expression de l'alpha-synucléine dans le système nerveux entérique (SNE) et l'inflammation intestinale aiguë et chronique a été démontrée chez des patients pédiatriques, avec une persistance de l'alpha-synucléine dans les tissus jusqu'à 6 mois. 5 Ces résultats intrigants soutiennent le rôle de l'inflammation gastro-intestinale dans l'initiation et du nerf vague dans la propagation de la pathologie de l'alpha-synucléine de l'intestin au cerveau et justifient fortement des études supplémentaires dans cette direction.

Il ne faut toutefois pas oublier que des mécanismes orientés cerveau-intestin peuvent également être impliqués. En effet, une lésion nigrostriatale centrale primaire peut entraîner des altérations du système nerveux entérique et de la motilité gastro-intestinale.⁶ De plus, l'alpha-synucléine peut se propager du système nerveux central vers la périphérie.⁷ Actuellement, les études cliniques et épidémiologiques privilégient une atteinte primaire du tractus gastro-intestinal, et les données expérimentales montrent qu'une telle propagation de l'alpha-synucléine de l'intestin vers le cerveau est possible. Cependant, les troubles gastro-intestinaux ne sont pas systématiquement observés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, et les cas confirmés neuropathologiquement présentant une pathologie isolée de l'alpha-synucléine gastro-intestinale sont rares.⁸ Par ailleurs, la compatibilité d'une initiation exclusivement intestinale avec un dysfonctionnement olfactif précoce, l'un des symptômes les plus fréquents aux stades précoces de la maladie, reste une question ouverte.

Il est probable que nous soyons confrontés à une maladie multifactorielle et que, par conséquent, différents mécanismes soient en jeu chez différents patients.

Dr Halliday

Il est bien connu que les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson sont causés par la dégénérescence d'un nombre important de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale. Les troubles intestinaux n'en sont pas directement responsables. La question de savoir si une pathologie de l'alpha-synucléine intestinale pourrait être causée par un facteur qui entraînerait indirectement la dégénérescence d'un nombre important de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale et provoquerait la maladie de Parkinson est une autre question. L'impact des modifications physiologiques chroniques de tout organe périphérique est susceptible d'avoir des répercussions significatives sur le système nerveux, et il sera important de déterminer comment celles-ci peuvent prédisposer à des lésions permanentes.

Qu’est-ce qui vous convaincra que l’intestin joue ou non un rôle important dans l’origine de la maladie de Parkinson ?

Dr Scheperjans

Je suppose que pour satisfaire l'avocat du diable dans ce cas, nous aurions besoin de :

• Un biomarqueur pour sélectionner les patients présentant un risque accru de MP parmi une population souffrant de dysfonctionnement gastro-intestinal inexpliqué (biopsie, microbiome, donépézil-PET… ?)
• Un biomarqueur pour exclure les patients présentant une pathologie précoce et asymptomatique du SNC (neuroimagerie, imagerie nucléaire de l'alpha-synucléine ou de la microglie ?)
• Un essai contrôlé randomisé d’une intervention ciblant exclusivement la pathologie gastro-intestinale ou sa propagation au SNC (alimentation, probiotique, vagotomie… ?)
• Une période de suivi suffisamment longue pour évaluer l’efficacité de l’intervention en termes de progression vers la MP clinique ou par le biais d’un biomarqueur de substitution.
   

Pour commencer, les interventions gastro-intestinales chez les sujets atteints de MP ou de troubles du comportement en sommeil paradoxal idiopathique pourraient être plus efficaces. Même si, chez ces patients, le processus neuropathologique est déjà établi dans le SNC, la manipulation des processus neuro-inflammatoires ou métaboliques via l'axe intestin-cerveau pourrait avoir des effets symptomatiques, voire modificateurs de la maladie. L'un ou l'autre des biomarqueurs mentionnés ci-dessus permettrait de mieux comprendre les relations intestin-cerveau et leur pertinence pathogénique dans la MP.

Dr Halliday

Étant donné que les symptômes moteurs de la MP sont causés par la dégénérescence d’un nombre important de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale, la preuve clé que la MP est initiée dans l’intestin serait des expériences montrant un effet plus direct sur la destruction des neurones dopaminergiques.

Et enfin, comment les changements dans le microbiote intestinal pourraient-ils conduire à une pathologie de la MP ?

Dr Scheperjans

Le microbiote intestinal pourrait être impliqué de plusieurs manières. Par exemple, un déséquilibre du microbiote pourrait être lié à une altération de la barrière intestinale. Cette barrière, constituée d'une couche de mucus et des cellules épithéliales sous-jacentes, empêche le passage de molécules nocives vers les tissus et la circulation sanguine. Il a été démontré que dans la maladie de Parkinson (MP), cette barrière dysfonctionne, entraînant une hyperperméabilité intestinale.⁹ Ainsi, des molécules potentiellement toxiques ou pro-inflammatoires, voire des bactéries elles-mêmes, pourraient pénétrer de la lumière intestinale vers les tissus intestinaux et la circulation sanguine. En effet, on observe une inflammation de bas grade dans la muqueuse colique des patients atteints de MP et des signes d'exposition accrue à des molécules pro-inflammatoires d'origine bactérienne, telles que le lipopolysaccharide.⁹ L'expression locale de l'alpha-synucléine semble augmenter en réponse à l'inflammation intestinale locale.⁵ De plus, les neurones entériques présentent une excrétion d'alpha-synucléine dépendante de leur activité, et cette activité peut être influencée par le microbiote intestinal. 10,11 Lorsque des formes pathologiques d'alpha-synucléine s'accumulent localement dans l'intestin, cette pathologie pourrait se propager à la manière des prions, par exemple via le nerf vague jusqu'au cerveau. Un autre mécanisme proposé est celui de l'ensemencement croisé, où des protéines amyloïdes bactériennes pourraient interagir avec l'alpha-synucléine humaine, entraînant la formation et la propagation d'agrégats protéiques pathologiques. 12 Des molécules d'origine bactérienne, telles que les acides gras à chaîne courte, pourraient également jouer un rôle, bien que leurs effets bénéfiques ou délétères restent à ce jour incertains. 13,14 Enfin, le système immunitaire interagit étroitement avec le microbiote intestinal, et l'activité de la microglie dans le SNC peut être modulée par ce dernier. 15 Par conséquent, de nombreuses voies pourraient être impliquées.

Dr Halliday

Mes concepts à ce sujet sont purement spéculatifs, en l'absence de données humaines dans ce domaine. Il existe des preuves solides que le microbiome intestinal exprime des acides gras à petites chaînes, médiateurs actifs dans le maintien de diverses cellules (microglies matures et cellules immunitaires périphériques) et responsables de modifications épigénétiques.16 On pense que la microglie joue un rôle dans la mort précoce et sélective des neurones dopaminergiques de la substance noire, mais d'autres facteurs devraient intervenir pour expliquer cette sélectivité.17

Dr Sánchez-Ferro

Sur la base de l’avis de deux experts, d’un dicton courant dans le monde scientifique et de notre « intuition », nous concluons cet article en affirmant que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour résoudre cet aspect important de la MP.

Références

1. Pan-Montojo, F. et al. Les toxines environnementales déclenchent une progression de type MP via une libération accrue d'alpha-synucléine par les neurones entériques chez la souris. Sci. Rep. 2, 898 (2012).
2. Holmqvist, S. et al. Preuve directe de la propagation de la maladie de Parkinson du tube digestif au cerveau chez le rat. Acta Neuropathol. 128, 805–820 (2014).
3. Svensson, E. et al. Vagotomie et risque ultérieur de maladie de Parkinson. Ann. Neurol. 78, 522–9 (2015).
4. Liu, B. et al. Vagotomie et maladie de Parkinson : une étude de cohorte appariée basée sur un registre suédois. Neurology 88, 1996–2002 (2017).
5. Stolzenberg, E. et al. Un rôle de l'alpha-synucléine neuronale dans l'immunité gastro-intestinale. J. Innate Immun. 9, 456–463 (2017).
6. Blandini, F. et al. Modifications fonctionnelles et neurochimiques du tractus gastro-intestinal dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson. Neurosci. Lett. 467, 203–207 (2009).
7. Ulusoy, A. et al. Transfert du cerveau à l'estomac de l'α-synucléine via des projections préganglionnaires vagales. Acta Neuropathol. 133, 381–393 (2017).
8. Borghammer, P. Comment la maladie de Parkinson débute-t-elle ? Perspectives sur les voies neuroanatomiques, les prions et l'histologie. Mov. Disord. 33, 48–57 (2018).
9. Forsyth, CB et al. L'augmentation de la perméabilité intestinale est corrélée à la coloration de l'alpha-synucléine de la muqueuse sigmoïde et aux marqueurs d'exposition aux endotoxines dans la maladie de Parkinson précoce. PLoS One 6, e28032 (2011).
10. Paillusson, S., Clairembault, T., Biraud, M., Neunlist, M. & Derkinderen, P. Sécrétion d'alpha-synucléine dépendante de l'activité par les neurones entériques. J. Neurochem. 125, 512–7 (2013).
11. Kunze, WA et al. Lactobacillus reuteri améliore l'excitabilité des neurones AH coliques en inhibant l'ouverture des canaux potassiques dépendants du calcium. J. Cell. Mol. Med. 13, 2261–70 (2009).
12. Chen, SG et al. L'exposition à la protéine amyloïde bactérienne fonctionnelle Curli améliore l'agrégation de l'alpha-synucléine chez les rats Fischer 344 âgés et Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).
13. Sampson, TR et al. Le microbiote intestinal régule les déficits moteurs et la neuroinflammation dans un modèle de maladie de Parkinson. Cellule 167, 1469–1480.e12 (2016).
14. Liu, J. et al. Le butyrate de sodium exerce un effet protecteur contre la maladie de Parkinson chez la souris via la stimulation du glucagon like peptide-1. J. Neurol. Sci. 381, 176–181 (2017).
15. Erny, D. et al. Le microbiote de l'hôte contrôle en permanence la maturation et la fonction de la microglie dans le SNC. Nat. Neurosci. 18, 965–77 (2015).
16. Sharon, G., Sampson, TR, Geschwind, DH & Mazmanian, SK Le système nerveux central et le microbiome intestinal. Cellule 167, 915–932 (2016).
17. Surmeier, DJ, Obeso, JA et Halliday, GM Vulnérabilité neuronale sélective dans la maladie de Parkinson. Nat. Rev. Neurosci. 18, 101–113 (2017).