Immunothérapie dans la paralysie supranucléaire progressive

Date: le 2020 janvier
Préparé par un membre du SIC : Abby L. Olsen, MD, PhD
Auteurs: Adam L. Boxer, MD PhD ; Pr Maria Stamelou, FEAN
Rédacteur en chef: Un Jung Kang, MD

La paralysie supranucléaire progressive (PSP) est une maladie neurodégénérative progressive pour laquelle il n'existe aucun traitement modificateur de la maladie. La PSP est une tauopathie, caractérisée pathologiquement par des agrégats de l'isoforme 4R-tau dans les astrocytes et les neurones. De plus en plus de données issues de modèles animaux suggèrent que la propagation de la protéine 4R-tau anormale contribue à la progression de la maladie. Cette protéine tau extracellulaire constitue une cible naturelle pour l'immunothérapie. Trois anticorps monoclonaux murins humanisés sont actuellement en développement clinique pour la PSP : ABBV-8E12 (AbbVie), BIIB092 (Biogen) et UCB0107 (UCB Biopharma), tandis que d'autres sont en phase préclinique. À ce jour, les premiers essais ont démontré leur innocuité¹ ^mais pas leur efficacité. Les essais d'ABBV-8E12 et de BIIB092 ont été abandonnés pour la poursuite des recherches sur la PSP, bien que des programmes de phase 2 soient en cours dans la maladie d'Alzheimer.

Quelles sont les implications de l'interruption des essais de phase 2 d'AbbVie et des résultats négatifs de Biogen pour la PSP ? Cela invalide-t-il l'approche de l'immunothérapie anti-tau pour la PSP ? 

Dr. Boxer : L'essai d'AbbVie a été interrompu pour cause d'inefficacité, mais nous ignorons les critères d'arrêt précis. Compte tenu de l'ampleur de l'essai, des doses multiples administrées et du moment de son arrêt, il semble peu probable qu'ils aient pu détecter autre chose qu'un effet thérapeutique très important. Il sera difficile de tirer des conclusions définitives avant de disposer de davantage de données lors du congrès Tau2020, le 13 février 2020. L'anticorps d'AbbVie (Abb8E12) a été le premier anticorps monoclonal anti-tau (AcM) testé dans la PSP. L'essai de Biogen était une étude de phase 2 de plus grande envergure, mais avec un AcM similaire (BIIB092), dont les résultats se sont avérés négatifs en décembre 2019. Bien que ces deux études n'aient pas démontré d'efficacité, cela ne signifie pas que l'immunothérapie anti-tau est vouée à l'échec. Abb8E12 et BIIB092 sont des AcM ciblant l'extrémité N-terminale de la protéine tau. Les nouveaux anticorps monoclonaux se lient à différentes régions de la protéine tau, souvent plus près du domaine d'agrégation, ce qui pourrait conduire à une plus grande efficacité.

Dr Stamelou : Jusqu'à présent, tous les essais cliniques de neuroprotection dans la PSP ont échoué, et chaque échec est riche d'enseignements. L'analyse des raisons de l'échec ou de l'interruption d'un essai est donc essentielle. Il me semble important de maintenir une approche équilibrée vis-à-vis des immunothérapies. Si certaines données précliniques et cliniques soutiennent cette approche, de nombreuses questions restent en suspens. Par ailleurs, les immunothérapies sont largement évaluées dans la plupart des protéinopathies neurodégénératives, notamment les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. L'exemple récent de l'anticorps aducanumab (BIIB037) dans la maladie d'Alzheimer souligne l'étendue des lacunes dans notre compréhension de ces essais cliniques. Bien entendu, il est également important d'envisager d'autres pistes et de développer de meilleures données précliniques afin de mieux comprendre les mécanismes en amont de l'accumulation de protéines mal repliées et d'identifier les stades où une intervention pourrait s'avérer nécessaire.

Existe-t-il d’autres immunothérapies contre la PSP auxquelles nous devrions faire attention ? 

Dr. Boxer : Oui. Il est probable qu'une ou deux nouvelles études débutent en 2020. Il y aura probablement aussi d'autres essais cliniques non liés à l'immunothérapie (petites molécules, etc.) en 2020.

Dr Stamelou : Oui, d'autres études sur les anticorps anti-tau sont sur le point de commencer ou sont en cours, ainsi que des études ciblant le dysfonctionnement de la protéine tau. Nous devrions obtenir des résultats prochainement. Ceci est rendu possible par une meilleure compréhension de la physiopathologie de la PSP, permettant de réaliser des essais non seulement avec des anticorps anti-tau, mais aussi avec des oligonucléotides antisens, des modificateurs post-traductionnels de la protéine tau et d'autres traitements.

Par rapport à d’autres tauopathies, la PSP présente-t-elle des défis uniques pour l’immunothérapie ?

Dr. Boxer : Les principaux défis résident dans le manque de biomarqueurs fiables pour évaluer l'engagement de la cible et les effets pharmacodynamiques des thérapies anti-tau. De plus, la plupart des patients atteints de PSP-Syndrome de Richardson (qui constituent le groupe type des participants aux essais cliniques) présentent une maladie à un stade avancé au moment du diagnostic. Contrairement à la maladie d'Alzheimer, il n'existe pas de ligands PET validés pour la PSP permettant de démontrer les effets pharmacodynamiques potentiels de l'élimination de la protéine tau. Par ailleurs, les biomarqueurs de la protéine tau dans le LCR sont complexes. Une grande partie de la protéine tau est clivée avant d'atteindre le LCR ; de ce fait, les analyses actuelles du LCR (et du sang) ne peuvent détecter que les variations des fragments N-terminaux, qui peuvent ne pas refléter les espèces pathogènes clés. Enfin, contrairement à la maladie d'Alzheimer, les analyses classiques de la protéine tau dans le LCR ne révèlent pas d'élévation de la protéine tau « totale » ni de la pTau181 dans la PSP. Au contraire, les taux de protéine tau dans le LCR sont similaires à ceux des sujets sains, et les taux de pTau sont légèrement réduits. Plus le niveau de pTau181 dans le LCR est bas dans la PSP, plus la maladie est agressive ² , tandis que dans la MA, des niveaux de pTau plus élevés dans le LCR sont généralement associés à une maladie plus grave.

Dr Stamelou : Bien sûr, la PSP est rare et son diagnostic précoce est complexe. Cependant, de nouveaux critères cliniques publiés en 2017 pourraient permettre d'identifier les patients plus tôt et sur un spectre phénotypique plus large³ ^. De plus, une toute nouvelle échelle des déficits cliniques, « Échelle des déficits cliniques de la paralysie supranucléaire progressive » ^⁴ , vient d'être publiée. Elle propose une échelle simple et rapide à administrer, permettant de saisir l'ensemble du spectre phénotypique. Cette échelle pourrait être utilisée en pratique clinique et en recherche. Plus important encore, je dirais que la PSP est une tauopathie assez unique à étudier, car elle est considérée comme le prototype des tauopathies primaires et il est possible que les résultats des recherches menées sur cette maladie soient applicables à d'autres tauopathies.

Résumé :

L'immunothérapie Tau demeure une stratégie thérapeutique prometteuse pour la PSP, bien que son efficacité reste à démontrer. Les efforts continus visant à améliorer le diagnostic précoce, le développement de biomarqueurs et la compréhension de la pathogenèse par le biais d'études précliniques seront essentiels pour une conception optimale des essais cliniques.

Références

1. Français Boxer AL, Qureshi I, Ahlijanian M, Grundman M, Golbe LI, Litvan I, Honig LS, Tuite P, McFarland NR, O'Suilleabhain P, Xie T, Tirucherai GS, Bechtold C, Bordelon Y, Geldmacher DS, Grossman M, Isaacson S, Zesiewicz T, Olsson T, Muralidharan KK, Graham DL, O'Gorman J, Haeberlein SB, Dam T. Innocuité de l'anticorps monoclonal dirigé contre la protéine tau BIIB092 dans la paralysie supranucléaire progressive : un essai de phase 1b randomisé, contrôlé par placebo, à doses multiples croissantes. Lancet Neurol. 2019. 18(6):549—558.
2. Rojas JC, Bang J, Lobach IV, Tsai RM, Rabinovici GD, Miller BL, Boxer AL; AL-108-231 Chercheurs. La chaîne légère des neurofilaments du LCR et la protéine tau 181 phosphorylée prédisent la progression de la maladie dans la PSP. Neurologie. 2018. 90(4):e273-e281.
3. Hoglinger GU, Respondek G, Stamelou M, et al. Diagnostic clinique de la paralysie supranucléaire progressive : critères de la Société des troubles du mouvement. Mov Disord. (2017) 32 : 853–64. 
4. Ines P, Schweyer K, Respondek G et al. Échelle des déficits cliniques de la paralysie supranucléaire progressive, Mov Disord, sous presse, 2019