Immunothérapies dans la maladie de Parkinson

Date: Février 2017
Auteurs: Howard E. Gendelman, MD, Martin Ingelsson, Vladimir Kostić, MD, PhD, Leonidas Stefanis, MD, PhD
Rédacteurs: Dr Michael S. Okun et Dr Stella M. Papa

La relation entre le système immunitaire et la pathogenèse de la maladie de Parkinson (MP), et en particulier l'alpha-synucléine (α-syn), fait l'objet d'intenses recherches depuis de nombreuses années. Cette relation est récemment devenue un sujet d'intérêt majeur pour la communauté des personnes atteintes de la MP, avec le lancement des premiers essais cliniques sur la MP utilisant des stratégies d'immunisation contre l'α-syn. Les résultats apparemment encourageants de stratégies similaires ciblant la bêta-amyloïde (Aβ) dans la maladie d'Alzheimer (MA) ont stimulé l'intérêt pour différentes stratégies de thérapies immunologiques dans la MP. Nous avons demandé à deux experts du domaine, les Drs Howard Gendelman et Martin Ingelsson, de commenter ces questions. Le Dr Vladimir Kostić a fourni un commentaire complémentaire d'un point de vue clinique.

Étant donné les multiples médiateurs des réponses immunitaires apparemment impliqués dans la pathogenèse de la MP, quels composants ont été identifiés comme cibles spécifiques pour les immunothérapies ?

Howard Gendelman : Comme chacun le sait, il n'existe pas encore de moyen de réparer les lésions neuronales de la MP. Les modalités thérapeutiques actuelles ne sont ni curatives ni protectrices. Aucune ne permet d'enrayer la dégénérescence nigrostriatale progressive, ni la dégénérescence plus étendue, responsable de nombreux symptômes non moteurs invalidants de la maladie. Les principales caractéristiques pathologiques de la maladie comprennent les corps de Lewy intraneuronaux (CL), l'inflammation et le stress oxydatif. Une augmentation du nombre de microglies activées entoure les zones de perte neuronale dopaminergique. La question de savoir si le contrôle immunitaire du microenvironnement cérébral exerce ses effets indirectement, via la microglie, ou directement sur les cellules neuronales est sujette à débat. Quoi qu'il en soit, la transformation du système immunitaire adaptatif, basée sur les réponses des lymphocytes B et T, représente une approche thérapeutique viable.

De nombreuses questions restent sans réponse : comment améliorer la fonction neuronale nigrale en modifiant les activités fonctionnelles du système immunitaire inné (basé sur la microglie) et adaptatif ? Cela peut-il se produire de manière aiguë en modifiant les neurotransmetteurs, ou simplement en modifiant l'environnement cytokinique endommagé par la libération, puis l'engagement, de protéines agrégées et nitrosylées mal repliées, telles que l'α-syn ? Les protéines mal repliées peuvent-elles à elles seules être à l'origine de la pathobiologie de la maladie, et comment exploiter ces activités pour le traitement ? Nos propres recherches visent à étudier comment l'immunité peut être exploitée comme stratégie neuroprotectrice et, ce faisant, à cibler des éléments spécifiques du système immunitaire pour un bénéfice thérapeutique. Notre objectif est de développer des biomarqueurs de maladies pertinents, pouvant être modifiés pour améliorer les résultats cliniques ; nous espérons que ces biomarqueurs pourront prédire l'évolution de la maladie et suivre l'amélioration stratégique des manifestations de la MP.

Compte tenu du rôle de l'α-syn dans la pathologie de la MP, l'immunisation contre cette protéine pourrait être une bonne stratégie, mais une immunisation efficace chez les patients se heurte à de nombreux défis. Quels sont les principaux problèmes à prendre en compte dans cette approche ?

Martin Ingelsson : Les thérapies immunologiques se sont avérées efficaces pour un nombre croissant de maladies non infectieuses, allant de diverses tumeurs malignes aux maladies rhumatismales et à l'ostéoporose. Concernant les troubles du SNC, seule la sclérose en plaques peut encore être traitée par ce type d'approche. Cependant, plusieurs essais d'immunothérapie ciblant l'Aβ, la protéine s'accumulant sous forme de plaques, ont été lancés dans la maladie d'Alzheimer, et certains sont toujours en cours. De même, nous espérons maintenant que l'immunothérapie contre l'α-syn, la protéine s'accumulant sous forme de corps/neurites de Lewy, puisse constituer une stratégie viable pour la MP. La situation de l'α-syn dans la MP est, à bien des égards, similaire à celle de l'Aβ dans la MA. De solides données génétiques et biochimiques indiquent que ces deux protéines jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de ces maladies. De plus, plusieurs études ont montré que la prévention et/ou la réduction de l'agrégation d'Aβ et d'α-syn sur des modèles transgéniques de rongeurs par immunothérapie peut partiellement atténuer le phénotype des souris. Il existe donc de bonnes raisons de croire que le ciblage de l’α-syn par des thérapies à médiation immunitaire pourrait être efficace.

De même que pour les thérapies ciblant l'Aβ, et plus important encore, il pourrait être inapproprié de cibler l'α-syn en général. Cette protéine est censée assurer d'importantes fonctions synaptiques et une réduction générale de l'α-syn pourrait donc entraîner des effets indésirables. De plus, il convient probablement d'éviter de cibler l'α-syn périphérique (probablement monomérique). Pour ces raisons, il pourrait être plus avantageux de rechercher une réduction sélective des espèces agrégées. Plusieurs données suggérant que les oligomères/protofibrilles préfibrillaires, encore solubles, ont un effet neurotoxique prononcé, ces formes protéiques pourraient être particulièrement adaptées au ciblage, et c'est une approche que nous avons adoptée dans nos propres travaux.

Des études sur des souris transgéniques ont démontré une réduction de la pathologie α-syn après immunisation passive et active. Ces études ne permettent pas de déterminer si les effets sont attribuables à une action intracellulaire ou extracellulaire (ou aux deux). Le passage des anticorps monoclonaux à travers la barrière hémato-encéphalique est limité. Cependant, des études en culture cellulaire indiquent que les anticorps peuvent facilement traverser les membranes cellulaires. Ainsi, même si seule une petite fraction des anticorps administrés atteint le système nerveux central, il est probable qu'une part importante d'entre eux finisse à l'intérieur des cellules (où se trouve la majeure partie de la pathologie). Cependant, la prise de conscience croissante que la pathologie protéique pourrait se propager de cellule à cellule rend plus probable la possibilité d'obtenir des effets thérapeutiques en ciblant également l'α-syn de manière extracellulaire.

Les essais cliniques, terminés ou en cours, ciblant l'Aβ dans la MA nous ont appris plusieurs choses. Premièrement, nous devons viser le recrutement des patients à un stade précoce de la maladie. Deuxièmement, nous devons nous assurer que le diagnostic est correct. Troisièmement, nous devons démontrer l'effet du traitement sur un ou plusieurs paramètres liés à la pathogénèse. Pour la MA, cela a été possible grâce à une connaissance approfondie de la symptomatologie précoce et au développement de nouvelles méthodes d'imagerie par TEP. Quant à la MP, les symptômes prodromiques ne sont pas encore clairement définis et ne peuvent donc pas être facilement utilisés pour le recrutement des patients. De plus, nous ne disposons toujours pas de méthode permettant de démontrer l'accumulation d'α-syn dans le cerveau des patients atteints de MP. Par conséquent, de nouvelles méthodes diagnostiques, basées sur l'analyse du liquide céphalorachidien ou la tomographie par émission de positons, doivent être développées. Une fois mises en place, ces techniques pourraient être utiles à la fois pour identifier les sujets pour les essais cliniques et pour démontrer l'engagement de la cible.

Howard Gendelman : Les corps de Lewy contenant de l’α-synucléine agrégée et nitrée, libérés dans le milieu extraneuronal, induisent l’activation de la microglie et influencent l’émergence des populations de lymphocytes T à partir de nouveaux antigènes présentés en périphérie. La microglie activée produit des médiateurs pro-inflammatoires et neurotoxiques qui endommagent les neurones environnants. Cette réponse immunitaire innée peut également affecter la tolérance immunologique, entraînant des profils d’activation spécifiques des lymphocytes T. Par exemple, notre équipe a démontré qu’en présence d’une protéine du soi modifiée, l’α-synucléine nitrée, des lymphocytes T effecteurs spécifiques (Teff) sont induits en périphérie et migrent vers les foyers inflammatoires cérébraux pour y induire des activités neurodestructrices dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson, soit par neurotoxicité directe, soit par exacerbation indirecte de la fonction microgliale. Par ailleurs, les lymphocytes T régulateurs (Treg) peuvent exercer une fonction neuroprotectrice en maintenant la tolérance immunologique et en modulant l’inflammation. Dans le contexte de la neurodégénérescence, les Treg peuvent transformer les cellules T présentant des réponses Th1 et Th17 neurodestructrices en cellules neuroprotectrices, servant ainsi à protéger les neurones dopaminergiques endommagés.

De toute évidence, les thérapies ciblant l'inflammation associée à la pathologie α-syn pourraient être neuroprotectrices. Nous demandons aux deux experts de commenter les avantages et les inconvénients de l'immunomodulation par rapport à la vaccination.

Martin Ingelsson : Le développement réussi d'un futur traitement de la MP doit s'appuyer sur la connaissance des processus physiopathologiques sous-jacents. L'observation de caractéristiques pathologiques sur des tissus cérébraux post-mortem atteints de MP ne nous renseigne généralement pas sur le caractère primaire ou secondaire des modifications. Par conséquent, nous ne pouvons pas être certains que les LB contenant l'α-syn induisent en elles-mêmes une activation potentiellement délétère du système immunitaire. Alternativement, des événements liés au système immunitaire pourraient survenir en premier et entraîner une modification du microenvironnement qui, à son tour, déclencherait la pathologie protéique. Un autre scénario serait que ces processus s'influencent et se renforcent mutuellement, ce qui signifie que l'alpha-synucléine pathologique et les réactions inflammatoires aberrantes pourraient constituer des cibles thérapeutiques pertinentes.

La possibilité que les réponses immunitaires, notamment l'activation de la microglie et des astrocytes, ainsi que la libération de différentes cytokines et un déséquilibre entre certaines sous-populations de lymphocytes T, puissent provoquer ou déclencher une neurodégénérescence a été étudiée dans divers modèles animaux. Plusieurs études ont fourni des données encourageantes, suggérant par exemple que l'activation des lymphocytes T régulateurs ou l'utilisation de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent améliorer la pathologie nigrale. Cependant, il est nécessaire d'examiner de plus près la relation entre l'α-syn et l'inflammation, la plupart des études précédentes ayant été menées sur des modèles non liés à l'α-syn. Nous devons également déterminer si certains composants du système immunitaire sont altérés de manière spécifique à la maladie et utilisés comme biomarqueurs. Aucun marqueur de ce type n'a été démontré à ce jour dans le LCR ou le plasma, mais l'utilisation du déprényl comme ligand de la tomographie par émission de positons (TEP) liée à l'astrocytose a indiqué que des modifications inflammatoires peuvent survenir précocement au cours de la maladie d'Alzheimer. Ainsi, une telle méthode d'imagerie – ou une méthode basée sur des anticorps radiomarqués dirigés contre un marqueur neuro-inflammatoire critique – pourrait s'avérer utile pour la détection de la maladie de Parkinson prodromique.

Alors que des études épidémiologiques ont montré que les personnes utilisant des AINS présentaient un risque réduit de MP et de MA, les interventions thérapeutiques anti-inflammatoires ont jusqu'à présent échoué dans ces deux pathologies. L'ensemble de ces observations pourrait indiquer que les réponses immunitaires ne constituent des cibles pharmacologiques appropriées qu'à un stade très précoce de la maladie. Une fois la pathologie de la LB développée, il pourrait être plus efficace de cibler les facteurs sous-jacents aux réponses immunitaires, c'est-à-dire la protéine α-syn elle-même.

Howard Gendelman : Il est difficile de déterminer si les immunothérapies ciblant l'α-synucléine constituent une option thérapeutique viable. Bien que l'élimination de l'α-synucléine (par immunothérapie active et passive) ait démontré sa capacité à modifier la maladie chez les modèles animaux, des obstacles importants subsistent avant de transposer ces interventions à l'homme. En effet, les agrégats protéiques étant intracellulaires, la capacité de ces approches à les cibler pourrait être sous-optimale. De plus, le risque d'auto-immunité est réel et les réponses des lymphocytes T effecteurs susceptibles d'être induites chez l'homme pourraient accélérer les réponses inflammatoires microgliales et les lésions du tissu neuronal. Par ailleurs, malgré la conception de l'antigène, l'exclusivité de la réponse immunitaire à l'α-synucléine seule demeure incertaine. Cette exclusivité est essentielle à tout résultat positif ; il est par exemple crucial que la réponse immunitaire ne présente pas de réaction croisée avec la β-synucléine, une protéine étroitement apparentée. Pour un effet optimal, la réponse immunitaire devrait pénétrer dans le cerveau et affecter à la fois la microglie et les neurones. Il convient de tenir compte des limites de la transposition des études de vaccination animale aux essais cliniques humains dans la maladie d'Alzheimer, et notamment de l'émergence de réponses immunitaires adaptatives neurodestructives chez ces derniers.

Martin Ingelsson : L'immunomodulation et l'immunisation ont toutes deux donné des résultats concluants chez la souris, et il me semble donc pertinent d'explorer ces approches en clinique. Cependant, la littérature rapporte de nombreux exemples d'études ayant obtenu d'excellents résultats chez les rongeurs, mais où les mêmes approches ont échoué lors des essais cliniques. Néanmoins, je pense qu'il y a des raisons d'être prudemment optimiste quant aux perspectives des interventions immunologiques contre la maladie de Parkinson. Parmi les différentes stratégies, j'envisage principalement l'immunisation passive par des anticorps monoclonaux anti-alpha-synucléine comme la voie la plus prometteuse. Si les données récentes et prometteuses des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer basés sur des anticorps se confirment, je pense que nous pouvons également espérer des résultats positifs pour les essais basés sur l'α-synucléine. Certes, la pathologie de l'α-synucléine dans la maladie de Parkinson sera probablement plus difficile à cibler que la pathologie Aβ dans la maladie d'Alzheimer. Les anticorps devront être conçus pour éviter la protéine physiologique normale et devront probablement pénétrer non seulement la barrière hémato-encéphalique, mais aussi les membranes des cellules neuronales et gliales. Sur le plan clinique, l'un des plus grands défis sera d'identifier les patients à un stade très précoce, avant que la mort cellulaire ne soit trop étendue. Cependant, je suis convaincu que les efforts déployés pour développer des anticorps appropriés, des vecteurs de transport à travers la barrière hémato-encéphalique et la membrane cellulaire, ainsi que des outils de diagnostic prodromique, augmentent considérablement les chances de mettre au point une future immunothérapie efficace contre la maladie de Parkinson et les troubles apparentés.

Nous avons demandé au Dr Kostić de commenter les étapes cruciales à franchir pour faire progresser les immunothérapies en tant que stratégies de modification de la maladie afin de modifier l’évolution de la MP.

Commentaire de Vladimir Kostić : Malheureusement, à l'heure actuelle, nous ne disposons d'aucun traitement protecteur ou réparateur défini pour la maladie de Parkinson (MP). Les tentatives de transfert des expériences thérapeutiques issues de modèles animaux expérimentaux aux patients ont généralement été décevantes. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce phénomène, mais je n'en soulignerai qu'une seule. Le déclencheur initial d'un processus neurodégénératif déclenche, séquentiellement ou en parallèle, tout un réseau de mécanismes physiopathologiques qui entretiennent la progression de la maladie. Un mécanisme pathologique clé à un certain stade du développement de la maladie (par exemple, à ses débuts) ne l'est pas nécessairement à un autre stade de la maladie. Par exemple, bien qu'une réduction du risque de MP ait été suggérée chez les patients traités par AINS, les essais cliniques explorant les effets des AINS sur la progression de la maladie se sont révélés décevants. On peut émettre l'hypothèse que la principale raison de cette divergence serait liée au moment d'administration des AINS. Lorsqu'une maladie neurodégénérative est diagnostiquée, la perte neuronale est déjà avancée et les processus moléculaires à l'origine de l'évolution de la maladie sont probablement différents de ceux qui favorisent son développement initial. Ingelsson souligne l'incertitude quant à la nature de la séquence pathologique de la MP : agrégats contenant des a-syn ou modifications liées au système immunitaire. Par conséquent, pour les approches neuroprotectrices, une tâche évidente pour les cliniciens serait d'obtenir des critères et des biomarqueurs acceptables pour identifier les stades précoces de la MP. Ceux dont nous disposons aujourd'hui ne sont ni suffisamment sensibles ni suffisamment spécifiques.

Les immunothérapies dans la MP reposent sur deux stratégies fondamentales : (a) la production d’anticorps dirigés contre l’α-syn (principalement pour éliminer les agrégats d’α-syn), et (b) l’induction d’une réponse particulière des lymphocytes T pour moduler la réponse neuroinflammatoire. On ignore encore quelle forme d’α-syn représente la meilleure cible thérapeutique. La conception et le ciblage d’anticorps contre des espèces spécifiques d’α-syn et l’évaluation de leur potentiel thérapeutique relatif dans des modèles animaux constitueraient une première étape rationnelle. En effet, les données fournies par Spencer et al. (2016) suggèrent que le ciblage sélectif de différentes variantes d’α-syn produit des effets thérapeutiques différentiels chez les souris Tg α-syn selon le moment de l’administration, c’est-à-dire à titre prophylactique ou pendant le développement de la maladie. Par conséquent, non seulement différentes stratégies thérapeutiques peuvent être plus bénéfiques à différents stades de la MP, mais aussi, plusieurs anticorps peuvent s’avérer utiles, selon le moment de l’application au cours de la maladie.