Inflammation dans la maladie de Parkinson

Date: Mars 2016
Auteurs: Malú Tansey, MD, David Sulzer, MD, et David Standaert, MD, PhD
Rédacteurs: Dr Michael S. Okun et Dr Stella M. Papa

La compréhension du rôle de l'inflammation dans la maladie de Parkinson (MP) a suscité un vif intérêt ces dernières années. Des études ont identifié divers composants cellulaires et moléculaires des réponses immunitaires qui semblent contribuer à la pathologie associée à l'accumulation d'α-synucléine.

Nous avons demandé aux Drs Malú Tansey et David Sulzer de commenter les progrès réalisés dans la caractérisation des réponses inflammatoires activées dans la MP et dans l'identification de cibles potentielles de neuroprotection. Nous avons également demandé au Dr David Standaert de conclure en donnant son avis d'expert sur l'importance de ces avancées pour le traitement de la MP.

Professeur Malú Tansey

De nombreux progrès ont été réalisés dans ce domaine (inflammation dans la MP) depuis qu'Edith et Patrick McGeer ont rapporté la détection immunohistologique de microglies MHC-II positives à proximité immédiate des neurones et des fibres en dégénérescence dans la substance noire et le striatum de cerveaux atteints de MP post-mortem, preuve évidente de l'activation des réponses immunitaires innées dans la MP. Alors que l'interprétation initiale de cette découverte était que cette activation était simplement une réponse à la dégénérescence et à la mort des neurones, nous reconnaissons maintenant que certaines réponses inflammatoires débutent probablement avant la dégénérescence neuronale et en réponse à l'agrégation de la synucléine. En fait, des études d'association pangénomique (GWAS) ont révélé que la variation génétique commune de plusieurs gènes présentateurs d'antigènes (en particulier le MHC-II exprimé dans les monocytes et la microglie) confère une légère augmentation du risque de MP à début tardif. 

Sur le plan épidémiologique, en collaboration avec Beate Ritz et ses collègues de l'UCLA, notre groupe a constaté que l'exposition aux pesticides ménagers courants agit en synergie avec le génotype à haut risque (mais pas avec le génotype à faible risque) du SNP HLA-DRA, augmentant ainsi le risque de MP à apparition tardive. De plus, sur le plan fonctionnel, les monocytes sanguins périphériques des individus homozygotes pour le SNP à haut risque présentent une hyperréactivité aux défis immunitaires. L'ensemble de ces résultats suggère que les réponses immunitaires périphériques innées et adaptatives sont susceptibles de jouer un rôle dans la physiopathologie de la MP et que l'immunomodulation de ces réponses pourrait représenter une opportunité d'intervention thérapeutique dans la MP.

Professeur David Sulzer : Des résultats récents indiquent que les neurones de la substance noire et du locus coeruleus pourraient participer aux étapes de la réponse immunitaire dans la maladie de Parkinson : ces neurones présentent des antigènes via le CMH-I, même chez les sujets sains, et lors d’autopsies de patients atteints de la maladie de Parkinson, on observe parfois une interaction entre ces neurones et les lymphocytes T cytotoxiques CD8+. Cependant, les gènes identifiés à ce jour comme étant liés à la maladie de Parkinson sont des allèles du CMH-II, et non du CMH-I, ce qui suggère que plusieurs étapes importantes de ce mécanisme potentiel de mort cellulaire restent à élucider.

Professeur Tansey : Il subsiste des questions sans réponse concernant le rôle de l’inflammation aux différents stades de la maladie chez l’humain. Malgré les réserves liées aux polymorphismes génétiques du récepteur périphérique aux benzodiazépines (surexprimé dans la microglie activée) au sein des populations humaines, qui rendent difficile l’interprétation de l’activation microgliale par imagerie TEP, il est clair que l’inflammation cérébrale est un phénomène typique du vieillissement et que son intensité est plus importante chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Elle touche également des zones supplémentaires connues pour être affectées par la maladie. Cependant, le rôle de l’inflammation périphérique et centrale, ainsi que de l’activation des cellules immunitaires, dans la limitation ou la progression de la maladie n’est pas encore clairement établi.

Une hypothèse intéressante que j'aimerais avancer est la possibilité que la propagation de la synucléine agrégée, semblable à celle des prions, résulte de la perte d'immunocompétence des cellules immunitaires innées, dont la fonction est de phagocyter les débris extracellulaires. Si ces cellules accomplissent cette tâche de moins en moins bien avec l'âge, un environnement favorable à la propagation de la synucléine toxique se créerait. Si cela s'avère exact, les agents immunomodulateurs qui réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires et améliorent la phagocytose par les cellules immunitaires innées pourraient réduire le risque de MP en limitant le transfert de synucléine entre les cellules. 

Professeur Sulzer : Un indice important concernant l’activation de la microglie réside dans la capacité extraordinaire des agrégats de neuromélanine et de protéines à stimuler ces cellules lors du processus de phagocytose. Il se pourrait que la libération d’agrégats de synculéine et de neuromélanine, substances que les neurones ne peuvent dégrader efficacement, par les cellules mourantes, déclenche un cercle vicieux d’inflammation locale dans la substance noire.

Professeur Tansey : Les modèles précliniques de dégénérescence nigrale chez les rongeurs ont mis en évidence l’implication de diverses voies inflammatoires (notamment iNOS, TNF, NF-κB et JNK) qui s’activent de façon chronique lors de la perte progressive de populations neuronales vulnérables. Le blocage de plusieurs de ces voies confère une neuroprotection. Cependant, les essais cliniques utilisant des médicaments ciblant plusieurs de ces voies ont échoué, probablement parce qu’ils ont été menés chez des patients atteints d’une maladie à un stade avancé, plutôt qu’à des stades précoces où la modulation de la réponse inflammatoire pourrait retarder l’apparition de la dégénérescence ou ralentir sa progression. Un bon exemple de l’importance du facteur temps est le fait que certaines études épidémiologiques, mais pas toutes, visant à analyser les effets protecteurs des AINS : les traitements chroniques par AINS instaurés précocement pour traiter l’épicondylite et d’autres lésions chroniques apparentées sont associés à des effets neuroprotecteurs, contrairement aux traitements instaurés plus tard, avant une arthroplastie de la hanche.

Prof. Sulzer : Un point frappant dans ce domaine est de savoir pourquoi tant de modèles précliniques de rongeurs qui imitent la génétique de la maladie de Parkinson ne montrent pas la mort des neurones de la substance noire : il est possible qu'un facteur important soit l'absence des effets correspondants du système immunitaire.

Professeur David Standaert : Ce dialogue entre deux experts, les docteurs Tansey et Sulzer, illustre le dynamisme et l'évolution rapide des connaissances sur le rôle de l'inflammation dans l'étiologie et la pathogenèse de la maladie de Parkinson (MP). Comme le souligne le Dr Tansey, nous connaissons les modifications inflammatoires du cerveau des patients atteints de MP depuis plus de 30 ans, mais ce n'est que récemment que les chercheurs ont commencé à considérer l'inflammation comme une cause potentielle plutôt qu'une conséquence de la maladie. L'inflammation est un mécanisme qui peut expliquer la caractéristique la plus universelle de la MP : sa nature progressive. La maladie peut être déclenchée par un ou plusieurs des mécanismes qui ont été largement étudiés : le mauvais repliement des protéines, le stress oxydatif, les effets de type prion, et d'autres encore, tous induits par des interactions entre les gènes et l'environnement. Quel que soit le ou les déclencheurs immédiats, l'inflammation pourrait expliquer la progression inexorable de la maladie une fois qu'elle s'est déclarée. Pour les millions de personnes atteintes de MP aujourd'hui, il pourrait s'agir d'une découverte cruciale : une fois la maladie installée, les traitements modulant la réponse inflammatoire pourraient constituer le moyen le plus prometteur de ralentir sa progression.