L'autophagie dans la maladie de Parkinson

Date: Septembre 2021 
Préparé par un membre du SIC : Hideki Mochizuki, MD, PhD 
Auteurs: Maria Xilouri, PhD., Dimitri Krainc, MD, PhD., Noriyuki Matsuda, PhD. 
Rédacteur en chef: Un Jung Kang, MD 

La découverte que les mutations du gène GBA1 de la maladie de Gaucher (MG) constituent un facteur de risque important de la maladie de Parkinson (MP) a permis d'acquérir des connaissances uniques sur la physiopathologie, centrée sur la perturbation de la voie autophagique-lysosomale. Les agrégations protéiques sous forme de corps de Lewy et les effets des mutations canoniques de la MP convergeant vers le système de dégradation lysosomale suggèrent que la neurodégénérescence dans la MP est médiée par une dysrégulation de l'homéostasie protéique. La relation clinique et pathologique bien caractérisée entre la MP et la MG, un trouble de surcharge lysosomale, souligne l'importance d'un métabolisme protéique dysrégulé dans la neurodégénérescence, et un élément intrigant de cette relation est un phénotype partagé de dysfonctionnement autophagique-lysosomal dans les deux maladies. L'application translationnelle de ces résultats pourrait être accélérée par l'utilisation de modèles neuronaux dopaminergiques du mésencéphale dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) qui récapitulent plusieurs caractéristiques pathologiques de la MG et de la MP. Dans cette revue, nous discutons des preuves reliant le dysfonctionnement autophagique à la physiopathologie de la maladie de Gaucher et du syndrome parkinsonien lié au gène GBA1, et nous nous concentrons plus particulièrement sur les études réalisées récemment sur des neurones dérivés d'iPSC. La découverte que les mutations du gène GBA1 de la maladie de Gaucher (MG) constituent un important facteur de risque de la maladie de Parkinson (MP) a permis d'acquérir des connaissances uniques sur la physiopathologie centrée sur la perturbation de la voie autophagique-lysosomale. Les agrégations de protéines sous forme de corps de Lewy et les effets des mutations canoniques de la MP qui convergent vers le système de dégradation lysosomale suggèrent que la neurodégénérescence dans la MP est médiée par une dysrégulation de l'homéostasie protéique. La relation clinique et pathologique bien caractérisée entre la MP et la maladie de Gaucher, trouble de surcharge lysosomale (MG), souligne l'importance d'un métabolisme protéique dérégulé dans la neurodégénérescence, et un élément intrigant de cette relation est un phénotype partagé de dysfonctionnement autophagique-lysosomal dans les deux maladies. L'application translationnelle de ces résultats pourrait être accélérée par l'utilisation de modèles neuronaux dopaminergiques du mésencéphale dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) qui reproduisent plusieurs caractéristiques pathologiques de la maladie de Gaucher et de la maladie de Parkinson. Dans cette revue, nous analysons les preuves reliant le dysfonctionnement autophagique à la physiopathologie de la maladie de Gaucher et du syndrome parkinsonien lié à GBA1, et nous nous concentrons plus particulièrement sur les études réalisées récemment sur des neurones dérivés de CSPi. 

Dr Mochizuki : 
L'agrégation et le dépôt de protéines sont des caractéristiques communes à de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie de Parkinson (MP). Le mauvais repliement des protéines est fréquent au sein des cellules, et celles-ci ont développé divers mécanismes pour maintenir l'homéostasie protéique intracellulaire. L'autophagie, l'une des principales voies de dégradation, assure l'élimination des protéines anormales ou indésirables des cellules. Un nombre croissant d'études, menées sur des modèles pathologiques et chez des patients, ont mis en cause une altération du mécanisme autophagique dans la pathogenèse de la MP. Nous avons invité trois experts du domaine à discuter du lien fascinant entre l'autophagie et les gènes liés à la MP, l'α-synucléine, la parkine et le GBA1, ainsi que de l'intérêt potentiel du ciblage de la voie autophagique comme stratégie thérapeutique pour la MP. 

Quel est votre point de vue sur l’interrelation entre l’α-Syn et la voie autophagie-lysosomale ? 

Des données issues d'échantillons humains post-mortem et de modèles cellulaires/animaux de MP établissent un lien entre l'accumulation d'α-synucléine et une clairance altérée due à des altérations des mécanismes protéolytiques. La voie lysosomale de l'autophagie (ALP), plutôt que le système ubiquitine-protéasome (SUP), est-elle la principale voie responsable de la dégradation de l'α-synucléine ? Dans quelle mesure l'autophagie contribue-t-elle à l'évolution et à la progression de la pathologie de l'α-synucléine ? D'autre part, comment l'expression de l'α-synucléine influence-t-elle le fonctionnement de la voie lysosomale de l'autophagie en conditions pathologiques ?   

Docteur Xilouri :
Il a été suggéré que l'UPS et l'ALP éliminent l'α-synucléine ; cependant, à des degrés différents et selon la cellule, la conformation et le tissu. L'α-synucléine peut subir une dégradation dépendante ou indépendante de l'ubiquitine via le protéasome 26S/20S, tandis que seule une faible proportion d'oligomères d'α-synucléine intermédiaires dérivés de cellules solubles, à l'exception de l'α-synucléine monomérique, sont ciblés vers le protéasome 26S pour y être dégradés. In vivo, l'UPS semble être la principale voie de dégradation de l'α-synucléine dans des conditions normales, tandis qu'avec une charge accrue en α-synucléine, l'ALP est recrutée. En revanche, l'α-synucléine sauvage, et non les formes A53T et A30P liées à la protéine PD, l'α-synucléine phosphorylée ou modifiée par la dopamine, est dégradée par le processus sélectif d'autophagie à médiation chaperonne (CMA). La CMA ne peut dégrader que les formes monomériques ou dimériques de la protéine, tandis que la macroautophagie est le seul processus capable d'éliminer l'α-synucléine oligomérique par agrégation. Non seulement les mutations, mais aussi les modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation, la sumoylation et l'ubiquitination peuvent également altérer la répartition de l'α-synucléine vers la dégradation protéasomale ou lysosomale. Outre l'UPS et l'ALP, d'autres protéases telles que les calpaïnes et la neurosine ont été impliquées dans le clivage des formes normales ou agrégées de l'α-synucléine intracellulaire. Un tel clivage pourrait favoriser la génération d'espèces d'α-synucléine tronquées ayant une signification pathogène. De plus, il a été démontré que la neurosine et les métalloprotéinases sécrétées clivent l'α-synucléine extracellulaire à des sites sélectifs, générant des fragments ayant une tendance accrue à l'agrégation. 

La charge protéique totale en α-synucléine étant un déterminant essentiel du développement de la pathologie, les facteurs qui contrôlent ses taux, comme la PAL, peuvent influencer l'évolution et la progression des synucléinopathies. À cet égard, des études génétiques et post-mortem humaines suggèrent que la PAL est altérée dans les synucléinopathies et semble impliquée dans l'agrégation de l'α-synucléine. Des perturbations de la PAL peuvent également affecter la transmission intercellulaire de l'α-synucléine, par une sécrétion accrue de formes libres ou non dégradées de la protéine associées aux exosomes, facilitant ainsi la propagation de la pathologie liée à l'α-synucléine dans différentes régions cérébrales du SNC. 

L'autophagie dégrade non seulement diverses formes/conformations de l'α-synucléine, mais peut également être la cible des effets aberrants de la protéine. Il a été rapporté qu'une augmentation de l'α-synucléine altère la macroautophagie in vitro et in vivo, probablement par son interaction avec Rab1a, ce qui provoque la mauvaise localisation d'Atg9, une protéine liée à la formation des autophagosomes. Des données suggèrent également que les mutations de l'α-synucléine liées à la maladie de Parkinson pourraient affecter la machinerie de la macroautophagie à différents stades (initiation de la macroautophagie, formation des autophagosomes, maturation des autophagosomes et fusion des autophagosomes avec le lysosome). De plus, il a été démontré que la mutation A53T dérégule l'élimination sélective des mitochondries par mitophagie, entraînant une élimination mitochondriale massive accompagnée de déficits bioénergétiques et d'une dégénérescence neuronale. Concernant la CMA, il a été rapporté que les formes mutantes d'α-synucléine A30P et A53T liées à la protéine PD se lient plus étroitement à LAMP2A, le récepteur spécifique de la CMA, mais ne sont pas absorbées ni dégradées dans les lysosomes, devenant ainsi toxiques en inhibant la dégradation médiée par la CMA d'autres protéines du substrat cytosolique. De plus, les modifications post-traductionnelles de l'α-synucléine sauvage, telles que l'oxydation et la nitration de la protéine, altèrent sa liaison et son absorption dans les lysosomes, tandis que la phosphorylation et la modification de la dopamine empêchent presque totalement sa dégradation dépendante de la CMA. De plus, l'α-synucléine extracellulaire peut déclencher une altération de l'autophagie dans les cellules réceptrices lors de son absorption, comme l'observe une accumulation de lysosomes déficients et élargis, contribuant ainsi à la propagation de la pathologie. L'α-synucléine aberrante peut également affecter l'activité lysosomale en soi, en modifiant l'activité des enzymes lysosomales, telles que les cathepsines et la GCase. 

Il reste à étudier plus avant si le dysfonctionnement de l'ALP est la cause principale des synucléinopathies ou s'il survient secondairement, en partie par altération de ces voies par des espèces d'α-synucléine aberrantes.    

Comment le dysfonctionnement de la voie autophagie-lysosomale relie-t-il le lien entre GBA1 et la MP ? 

Les mutations du gène de la glucocérébrosidase (GBA1) responsable de la maladie de Gaucher augmentent le risque de MP. Un déficit en glucocérébrosidase (GCase) a également été observé chez des patients atteints de MP idiopathique sans mutation du gène GBA1. Il est à noter que le dysfonctionnement lysosomal autophagique est un phénotype commun aux deux maladies. Comment le déficit en glucocérébrosidase influence-t-il la voie lysosomale de l'autophagie et contribue-t-il à la pathogenèse de la MP ? 

Dr Krainc: 
Mécaniquement, la perte d'activité de la GCase entraîne une accumulation de glucosylcéramide (GluCer), qui stabilise les formes oligomériques solubles et toxiques de l'α-synucléine à haut poids moléculaire. Il est important de noter qu'aucun effet similaire sur l'α-synucléine n'est observé avec d'autres sphingolipides, et que l'accumulation de ces formes intermédiaires toxiques d'α-synucléine semble réversible avec la déplétion de GluCer, ce qui suggère que GluCer a un lien spécifique avec l'accumulation d'α-synucléine. Si une activité réduite de la GCase entraîne une accumulation d'α-synucléine, cette dernière peut à son tour altérer l'activité de la GCase lysosomale dans les neurones. En particulier, l'α-synucléine perturbe le trafic de la GCase et d'autres hydrolases lysosomales depuis le RE, ce qui entraîne l'accumulation de la forme immature de la GCase dans le RE et une diminution de la GCase post-RE. La réduction de l'activité de la GCase lysosomale entraîne à son tour une accumulation de substrats lipidiques et un dysfonctionnement lysosomal. L'altération du trafic de la GCase en réponse à l'accumulation d'α-synucléine est au moins en partie médiée par la protéine SNARE ykt6, qui joue un rôle clé dans le trafic ER-Golgi. L'inactivation de Ykt6 par l'α-synucléine entraîne une altération du trafic de la GCase et d'autres enzymes lysosomales, et donc une diminution de l'activité de la GCase dans le compartiment lysosomal. Des données supplémentaires ont démontré que la GCase et l'α-synucléine peuvent également interagir directement. 

L'accumulation d'α-synucléine étant commune à toutes les formes de MP, l'effet de l'α-synucléine sur l'activité lysosomale de la GCase est observé même chez les personnes atteintes de MP sans mutations pathogènes du gène GBA1. En effet, l'activité de la GCase est diminuée dans le cerveau des patients atteints de MP, avec ou sans mutations du gène GBA1, y compris chez les patients atteints de MP sporadique sans mutation pathogène connue. La relation bidirectionnelle entre l'activité de la GCase et l'α-synucléine peut entraîner une boucle de rétroaction pathogène critique, entraînant une accumulation persistante d'α-synucléine et un dysfonctionnement lysosomal, conduisant finalement à une perte neuronale progressive.  

Le métabolisme dérégulé de la dopamine elle-même peut expliquer, au moins en partie, la vulnérabilité des neurones dopaminergiques dans les synucléinopathies, car il a été démontré que la cascade toxique dépendante de la dopamine provoque un dysfonctionnement lysosomal. Il est intéressant de noter que la dopamine oxydée a un impact direct sur la GCase, comme en témoignent les résultats selon lesquels l'incubation de GCase recombinante avec la dopamine réduit l'activité enzymatique de la GCase et que les quinones dopaminergiques modifient les résidus cystéine dans le site catalytique de cette enzyme. 

Comment le récepteur de l'autophagie et les protéines liées à l'autophagie (ATG) sont-ils impliqués dans la mitophagie médiée par la parkine dans des conditions normales et pathologiques ? 

Les mutations du gène Parkin sont à l'origine de la MP à début précoce. Parkin se lie aux mitochondries endommagées, les ubiquitine et les cible pour leur élimination autophagique. Pourriez-vous nous expliquer comment les récepteurs de l'autophagie et les protéines apparentées à l'autophagie (ATG) recrutent les mitochondries ubiquitinées vers le site de formation des autophagosomes ? 

Dr Matsuda : 
Dans les cellules de mammifères, les produits génétiques responsables de la maladie de Parkinson héréditaire, PINK1 (une sérine kinase) et Parkin (une ubiquitine ligase E3), agissent ensemble pour ubiquityler les mitochondries endommagées et, ce faisant, déclencher la mitophagie (Réf. 1, Onishi et al., 2021). Cinq types de protéines adaptatrices de l'autophagie (p62/SQSTM1, NBR1, NDP52/CALCOCO2, OPTN/optineurine et TAX1BP1) ont été identifiés dans les cellules de mammifères qui couplent les protéines ubiquitylées à la dégradation autophagique. En 2015, des expériences médiées par CRISPR/Cas9 ont révélé que deux de ces adaptateurs, NDP52 et OPTN, sont essentiels à l'autophagie mitochondriale dépendante de Parkin (c'est-à-dire la mitophagie) (Réf. 2, Lazarou et al., 2015). La prochaine étape du puzzle consiste à déterminer quels facteurs liés à l’autophagie (ATG) coopèrent avec NDP52 et OPTN dans la mitophagie. 

Il est largement admis que les adaptateurs d'autophagie (p62/SQSTM1, NBR1, NDP52/CALCOCO2, OPTN/optineurine et TAX1BP1) se lient à la fois à l'ubiquitine et à LC3, et que ces interactions jouent un rôle dans la dégradation autophagique des cibles ubiquitinées. LC3 est une protéine liée à l'autophagie, conservée au cours de l'évolution, qui se localise sur la membrane d'isolement et les autophagosomes. Dans ce scénario, la liaison de LC3 par les adaptateurs d'autophagie favoriserait le recrutement des membranes d'isolement existantes vers des zones proches des mitochondries, étape précoce de la mitophagie. 

Le modèle actuel est cependant limité car il n'explique pas suffisamment tous les résultats expérimentaux. Bien que tous les adaptateurs d'autophagie puissent être transportés vers les mitochondries endommagées et se lier à LC3 (Réf. 3, Yamano et al., 2020), seuls NDP52 et OPTN sont nécessaires à la mitophagie (Réf. 2, Lazarou et al., 2015). Cela suggère que NDP52 et OPTN ont des fonctions importantes autres que la « liaison à LC3 » qui favorisent la mitophagie dépendante de l'ubiquitine dans les cellules de mammifères. 

Français Récemment, il a été rapporté que NDP52 et OPTN se lient aux facteurs d'initiation de l'autophagie en plus de LC3 (Réf. 3, Yamano et al., 2020 ; Réf. 4, Vargas et al., 2019). Une étude de 2019 a révélé qu'un domaine SKITCH dans NDP52 se lie à FIP200 (Réf. 4, Vargas et al., 2019), un composant du complexe kinase ULK1 qui agit comme un facteur d'initiation de l'autophagie. De même, une étude de 2020 a montré qu'OPTN se lie à ATG9 via un domaine de fermeture à glissière à leucine (Réf. 3, Yamano et al., 2020). ATG9 est unique parmi les protéines ATG en ce sens qu'il s'agit d'une protéine multi-transmembranaire essentielle à l'autophagie et qu'on pense qu'elle joue un rôle dans l'expansion des vésicules (vésicules ATG9) qui servent de graines à l'autophagosome.  

En résumé, deux processus sont importants pour la mitophagie dépendante de Parkin dans les cellules de mammifères. L'un est la liaison de LC52 dépendante de NDP3/OPTN, qui recrute les membranes d'isolement existantes dans les mitochondries. L'autre processus, également dépendant de NDP52/OPTN, implique la liaison de facteurs d'initiation de l'autophagie tels qu'ATG9 et FIP200. Ces interactions sont importantes pour favoriser l'accumulation de vésicules ATG9 et de complexes ULK1 à proximité des mitochondries, nécessaire à la synthèse de novo de la membrane d'isolement et à une induction plus efficace de la mitophagie. 

La découverte que les mutations du gène GBA1 de la maladie de Gaucher (MG) constituent un facteur de risque important de la maladie de Parkinson (MP) a permis d'acquérir des connaissances uniques sur la physiopathologie, centrée sur la perturbation de la voie autophagique-lysosomale. Les agrégations protéiques sous forme de corps de Lewy et les effets des mutations canoniques de la MP convergeant vers le système de dégradation lysosomale suggèrent que la neurodégénérescence dans la MP est médiée par une dysrégulation de l'homéostasie protéique. La relation clinique et pathologique bien caractérisée entre la MP et la MG, un trouble de surcharge lysosomale, souligne l'importance d'un métabolisme protéique dysrégulé dans la neurodégénérescence, et un élément intrigant de cette relation est un phénotype partagé de dysfonctionnement autophagique-lysosomal dans les deux maladies. L'application translationnelle de ces résultats pourrait être accélérée par l'utilisation de modèles neuronaux dopaminergiques du mésencéphale dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) qui récapitulent plusieurs caractéristiques pathologiques de la MG et de la MP. Dans cette revue, nous discutons des preuves reliant le dysfonctionnement autophagique à la physiopathologie de la maladie de Gaucher et du parkinsonisme lié au GBA1 et nous nous concentrons plus spécifiquement sur les études réalisées récemment sur les neurones dérivés des iPSC. 

L'autophagie a été décrite comme une arme à double tranchant, car une autophagie déficiente ou excessive peut être néfaste. Que pensez-vous du potentiel de développement d'agents thérapeutiques stimulant l'activité autophagique dans la maladie de Parkinson ? 

Dr Xilouri: 
L'amélioration de la dégradation de l'α-synucléine représente une option thérapeutique intéressante visant à réduire non seulement les taux de protéines intracellulaires, mais aussi le pool protéique extracellulaire, lequel est de plus en plus reconnu comme un acteur clé potentiel dans la propagation des synucléinopathies. Diverses approches ciblant la PAL ont fait leurs preuves dans des modèles cellulaires et animaux d'α-synucléinopathie. En particulier, il a été rapporté que l'amplification de la macroautophagie par des modulateurs pharmacologiques et nutritionnels dépendants de mTOR (rapamycine) ou indépendants de mTOR (metformine, nilotinib, AICAR, tréhalose, resvératrol, grenade, C1) améliore la formation, la biogenèse et la fonction des lysosomes, favorisant ainsi la clairance de l'α-synucléine. De plus, la modulation moléculaire de la macroautophagie via la surexpression d'Atg7, Beclin1 ou TFEB exerce également des effets bénéfiques sur la toxicité liée à l'α-synucléine. D'autre part, le ciblage de la CMA par une régulation moléculaire positive de l'expression de LAMP2A ou l'application de modulateurs chimiques tels que les antagonistes du récepteur alpha de l'acide rétinoïque (RARα) s'est également avéré efficace pour atténuer la toxicité associée à l'α-synucléine. Concernant l'amélioration de la CMA, il semble que cette approche puisse réduire les taux d'α-synucléine et atténuer simultanément ses effets néfastes sur la fonction lysosomale, faisant ainsi d'une pierre deux coups. Enfin, il a été démontré que la restauration d'une activité enzymatique adéquate de la GCase améliore la fonction lysosomale et diminue les taux d'α-synucléine. 

Cependant, de telles approches doivent être manipulées avec prudence, car une manipulation incontrôlée des taux globaux d'α-synucléine peut entraîner une neurotoxicité, en raison du rôle prédominant de la protéine dans la neurotransmission synaptique. En ce qui concerne les mécanismes de dégradation en particulier, les résultats expérimentaux suggèrent que de telles stratégies nécessitent une connaissance approfondie du dosage et du moment d'application, ce qui pourrait limiter leur applicabilité thérapeutique actuelle. D'autres études ont rapporté que, dans certaines circonstances, l'induction de la macroautophagie peut avoir des effets néfastes. Par conséquent, l'utilité thérapeutique des modulateurs chimiques de la macroautophagie ou même de la CMA doit être examinée avec prudence, car ils peuvent être impliqués dans divers processus. Collectivement, la manipulation ciblée de composants sélectifs de l'ALP, plutôt qu'une stimulation large de l'autophagie, pourrait être une stratégie plus sûre pour le développement de nouvelles thérapies pharmacologiques dans la MP.  

Dr Matsuda: 
L'autophagie est impliquée dans de nombreux processus biologiques et, comme indiqué précédemment, une autophagie insuffisante ou excessive peut être néfaste. Par conséquent, comme stratégie thérapeutique pour la maladie de Parkinson, il pourrait être difficile d'améliorer l'activité autophagique sans effets néfastes. On pourrait plutôt envisager une stratégie thérapeutique augmentant l'activité de la parkine elle-même. En général, il est difficile d'activer la fonction protéique. Cependant, dans le cas de la parkine, son activité enzymatique est réprimée par auto-inhibition et peut donc être activée par « l'inhibition des mécanismes auto-inhibiteurs ». En effet, plusieurs « mutations hyperactives (V224A, W403A et F146A) » qui lèvent l'auto-inhibition et activent la fonction E3 de la parkine ont été identifiées et, curieusement, l'altération de l'activité mitophagique des mutations pathogènes de la parkine a été compensée par l'incorporation d'une mutation hyperactive (Réf. 5, Yi et al., 2019). En recherchant des composés à petites molécules qui favorisent des effets sur l'activité de Parkin similaires aux mutations V224A, W403A et F146A, il pourrait ainsi être possible de développer une stratégie thérapeutique pour la maladie de Parkinson via l'activation de Parkin. 

Conclusion 

Des avancées récentes dans ce domaine ont révélé que plusieurs gènes liés à la MP et une autophagie altérée forment une boucle pathogène bidirectionnelle, aggravant la progression de la maladie. La question cruciale à aborder concerne le potentiel thérapeutique des agents favorisant l'autophagie contre la MP. Si une activité autophagique accrue pourrait compenser la dégradation réduite des protéines pathogènes, sa suractivation pourrait entraîner une clairance lysosomale excessive et, par conséquent, un stress cellulaire. Le développement futur de médicaments ciblant l'autophagie devrait viser à déterminer le seuil déterminant si l'autophagie tend à jouer un rôle pro-survie ou pro-mort. Une autre option consisterait à cibler des molécules sélectives de PAL, telles que la parkine et la GCase, dont les effets de seuil nécessitent moins d'attention, mais pas totalement absents. De manière générale, les études ont montré que la surexpression de la parkine exerce un rôle protecteur important sur la survie neuronale. Par ailleurs, un essai clinique est en cours sur l'Ambroxol, un chaperon pharmacologique capable d'améliorer l'activité de la GCase chez les patients atteints de MP, avec ou sans mutations du gène GBA1. Mais comme toujours, le dosage, l’efficacité et la sécurité de chaque agent thérapeutique potentiel doivent être soigneusement déterminés. 

Références: 

1. Onishi M, Yamano K, Sato M, Matsuda N, Okamoto K. 2021. Mécanismes moléculaires et fonctions physiologiques de la mitophagie. EMBO J 40 : e104705. 

2. Lazarou M, Sliter DA, Kane LA, Sarraf SA, Wang C, Burman JL, Sideris DP, Fogel AI, Youle RJ. 2015. L'ubiquitine kinase PINK1 recrute des récepteurs d'autophagie pour induire la mitophagie. Nature 524 : 309-314. 

3. Yamano K, Kikuchi R, Kojima W, Hayashida R, Koyano F, Kawawaki J, Shoda T, Demizu Y, Naito M, Tanaka K, Matsuda N. 2020. Rôle critique de l'ubiquitination mitochondriale et de l'axe OPTN-ATG9A dans la mitophagie. J Cell Biol 219(9):e201912144. 

4. Vargas JNS, Wang C, Bunker E, Hao L, Maric D, Schiavo G, Randow F, Youle RJ. 2019. Contrôle spatiotemporel de l'activation d'ULK1 par NDP52 et TBK1 pendant l'autophagie sélective. Mol Cell 74:347-362 e346. 

5. Yi W, MacDougall EJ, Tang MY, Krahn AI, Gan-Or Z, Trempe JF, Fon EA. 2019 Le paysage des variantes de Parkin révèle les mécanismes pathogéniques et les cibles thérapeutiques dans la maladie de Parkinson. Hum Mol Genet. 2019 28(17):2811-2825.