L'intelligence artificielle dans la découverte de médicaments

Date: Juin 2020
Préparé par un membre du SIC : Lorraine V. Kalia, MD, PhD
Auteurs: Igor Jurisica, Ph.D., DSc; Alix Lacoste, Ph. D.
Rédacteur en chef: Un Jung Kang, MD

L'intelligence artificielle (IA) englobe la théorie, le développement et l'application de systèmes informatiques capables d'apprendre, d'améliorer leurs performances et d'exécuter des tâches associées à l'intelligence humaine, comme jouer aux échecs ou au go, reconnaître des schémas complexes dans des données diverses, notamment des images et des séquences de chaînes de caractères, reconnaître la parole et le langage, et soutenir des processus décisionnels complexes. Cette prise de décision assistée par ordinateur, similaire à celle des humains, commence déjà à transformer notre façon de diagnostiquer les maladies humaines (par exemple, 1,2, XNUMX). Le potentiel de l'application de l'IA et du « big data » à la découverte de médicaments est tout aussi (voire plus) prometteur, notamment pour les troubles neurologiques sans traitement modificateur de la maladie, comme la maladie de Parkinson. Nous avons interrogé deux experts en IA, l'un issu du monde universitaire (Dr Jurisica) et l'autre de l'industrie (Dr Lacoste), sur le rôle qu'ils envisagent pour l'IA dans la découverte de médicaments.   

Comment l’IA peut-elle être appliquée à la découverte de médicaments ?

Dr Jurisica

Il est essentiel de reconnaître que le succès global de l'application de l'IA dépend de l'algorithme, des données et du processus. Sous-estimer l'un de ces trois éléments conduirait, au mieux, à une solution sous-optimale, au pire à un échec complet. La découverte de médicaments fait appel à des données diversifiées, au criblage robotisé, à la découverte de modèles complets, à l'optimisation des processus et à une prise de décision multidimensionnelle, le tout organisé en flux de travail et pipelines riches. Les algorithmes d'IA offrent de multiples possibilités pour faciliter et améliorer nombre de ces étapes.

Le processus de découverte de médicaments commence par l'identification de cibles potentielles d'intérêt en analysant des ensembles de données multi-omiques riches et en identifiant des modèles non triviaux utiles : biomarqueurs et cibles médicamenteuses potentielles. À mesure que le nombre d'actifs diminue et que les coûts augmentent, le processus englobe le criblage à haut débit de molécules potentielles, l'identification et l'optimisation des pistes, les tests précliniques, les essais cliniques et l'approbation par la FDA (Figure 1). L'IA et les analyses de biologie computationnelle intégrative ont été appliquées à la quasi-totalité de ces étapes : de l'identification de biomarqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs et de cibles médicamenteuses potentielles, en passant par l'automatisation du criblage et l'optimisation des molécules, jusqu'à l'orientation des essais cliniques et la sélection des patients, et même la rédaction de brevets pour des médicaments performants. L'apprentissage automatique supervisé et non supervisé, le traitement de texte et d'images, la synthèse de texte et l'automatisation robotique avec caractérisation d'images computationnelles constituent la riche « boîte à outils » d'algorithmes de l'IA pour le processus de découverte de médicaments.

Des données biomédicales de plus en plus riches et des analyses et modélisations plus complètes nous rapprochent d'une véritable précision ou d'une médecine personnalisée. Nous comprenons de mieux en mieux comment les mutations affectent les interactions protéiques (3). Ces informations nous permettent de prédire comment l'interactome se reconnecte chez chaque patient et comment cela affecte le mécanisme d'action des médicaments, et donc la réponse du patient au traitement (4). L'amélioration de l'analyse d'images permet un suivi non invasif de la réponse du patient au traitement et enrichit ainsi les données des essais cliniques.

Figure 1. Un taux d’attrition élevé et des coûts croissants à chaque étape sont les principaux défis du processus traditionnel de découverte de médicaments.

Dr Lacoste

L'IA peut améliorer les connaissances des experts et leur capacité à identifier des pistes de recherche pour la découverte de médicaments de multiples façons. L'une d'elles consiste à assimiler et synthétiser intelligemment la masse d'informations scientifiques publiées. Des techniques telles que le traitement du langage naturel et l'exploration de textes permettent d'identifier les termes biomédicaux et les relations entre eux, comme les gènes impliqués dans une maladie, en analysant et en interprétant la littérature scientifique. Les informations extraites d'un texte peuvent être combinées avec celles d'une base de données pour permettre aux scientifiques d'approfondir leurs connaissances sur un médicament, un gène ou une maladie. Outre l'amélioration directe des experts, les informations agrégées peuvent être utilisées par des algorithmes pour suggérer de nouveaux axes de recherche. Par exemple, les algorithmes d'identification de cibles exploitent les informations connues pour suggérer de nouvelles cibles ou voies de développement pour une maladie donnée. Ces algorithmes se présentent sous différentes formes. Les scientifiques peuvent utiliser des règles sur un réseau de connaissances pour identifier les gènes potentiellement étroitement liés à une maladie donnée, par exemple grâce à des mécanismes communs avec d'autres gènes. Dans d'autres variantes, les experts peuvent apprendre au système à apprendre par lui-même, généralement à partir d'exemples connus, et grâce à des méthodes d'apprentissage automatique. L'IA est également de plus en plus utilisée en médecine personnalisée : elle permet d'identifier les groupes de patients susceptibles de mieux répondre à un traitement spécifique. Dans ce cas, l'IA fonctionne de manière similaire en analysant de vastes quantités de données, souvent génétiques et cliniques, afin de proposer des groupes de patients et des traitements. Enfin, l'IA est appliquée à la conception de composés plus performants et plus efficaces. Elle peut concevoir des composés basés sur des optimisations multiparamétriques qui prennent en compte les propriétés que les chimistes cherchent à optimiser pour une molécule, par exemple la stabilité et l'affinité de liaison. 

Quels sont les avantages et les limites actuels de l’IA dans la découverte de médicaments ?

Dr Jurisica

L'IA offre plusieurs avantages significatifs par rapport au processus traditionnel de découverte de médicaments : elle permet notamment de trouver des solutions qui nous échapperaient autrement, de fournir des annotations plus riches et de trouver davantage de solutions plus rapidement et donc à moindre coût par rapport aux stratégies traditionnelles. Il existe de nombreux exemples universitaires réussis d'utilisation de l'IA dans la découverte de médicaments, et des centaines d'entreprises spécialisées dans ce domaine travaillent dans ce domaine. En 2019, Deep Knowledge Analytics a établi une liste des 100 meilleurs leaders universitaires et industriels de l'IA dans le domaine de la découverte de médicaments et des soins de santé avancés (5).

Pour maximiser les avantages des algorithmes d'IA, il est utile de prendre en compte l'ensemble du processus de découverte de médicaments. L'IA seule ne nous mènerait pas loin : si la boîte à outils de l'IA comprend des approches utiles en apprentissage automatique, exploration de données et représentation des connaissances, nous avons besoin de données de haute qualité, d'ontologies et d'annotations riches, ainsi que de nombreuses approches non liées à l'IA, comme la théorie des graphes (6). Au fil des ans, la précision et la rapidité des algorithmes d'IA se sont considérablement améliorées, souvent grâce aux avancées des plateformes informatiques. Un exemple récent est une application réussie des réseaux de neurones convolutifs utilisant l'accélération GPU (7), qui inclut l'analyse d'images ainsi que la prédiction de la bioactivité dans la découverte de médicaments basée sur la structure (8).

Malgré des progrès, le principal défi de nombreuses applications actuelles réside dans l'apprentissage par transfert limité (c'est-à-dire le passage d'un domaine d'application à un autre sans réentraînement) et l'incapacité (ou l'incapacité) d'un système à expliquer la solution. L'IA explicable est en cours de discussion, mais de nombreux systèmes fonctionnent comme des « boîtes noires » : ils fournissent une solution, mais n'expliquent ni pourquoi ni comment elle a été obtenue. De nombreux exemples illustrent comment certains systèmes prennent une décision relativement juste ou fournissent une solution raisonnable, mais pour de mauvaises raisons. Il est primordial de contrôler soigneusement les caractéristiques et de limiter les biais des données d'entraînement, ainsi que de prendre en compte les caractéristiques extraites et utilisées lors de l'apprentissage. En particulier dans le domaine médical, nous avons besoin d'une transparence totale du raisonnement et d'un contrôle complet des processus d'entraînement et de validation. Le système doit également connaître ses limites, en fournissant une réponse « je ne sais pas » plutôt qu'une solution probable incorrecte. Il est nécessaire de garantir la fiabilité d'une prédiction donnée, plutôt qu'une simple estimation basée sur une cohorte, pour la médecine individualisée.

Bien que nous disposions d'importantes quantités de données moléculaires sur les patients atteints de maladies spécifiques, nous disposons encore de très peu d'informations sur les patients eux-mêmes. Améliorer la vitesse et la précision de la détection des biomarqueurs non invasifs, mesurer le microbiome et ses modifications, prendre en compte le rythme circadien et son effet sur le traitement, et mesurer les informations sur le mode de vie, le sommeil, etc. à partir d'appareils portables fourniront les informations complémentaires nécessaires pour mieux comprendre pourquoi et comment les patients réagissent au traitement (9). Les interactions entre le système immunitaire, l'activité physique, les hormones et les médicaments devront être prises en compte conjointement pour propulser le traitement vers un niveau de personnalisation supérieur. Comprendre comment nous vieillissons, comment ces processus sont liés à la maladie et comment les contrôler offrira de nouvelles cibles pour la découverte de médicaments (10). L'IA constitue un élément essentiel pour toutes ces tâches diverses. 

Dr Lacoste

L'IA est souvent limitée par la qualité, la quantité et la disponibilité des données. L'apprentissage automatique, l'un de ses principaux outils, nécessite idéalement de nombreux exemples d'entraînement, positifs et négatifs, pour fonctionner correctement. De fait, le domaine de l'apprentissage automatique a connu un regain d'intérêt et des améliorations technologiques considérables suite à la publication d'un ensemble d'entraînement composé de chiffres dessinés à la main (MNIST). Les algorithmes d'apprentissage automatique apprennent en identifiant des tendances dans les exemples positifs et négatifs. Cependant, les chercheurs recherchent généralement des médicaments là où il en existe peu, voire aucun, qui sont actuellement efficaces. Par exemple, pour trouver des médicaments contre la dyskinésie induite par la L-dopa (DIL), mes collègues et moi avons utilisé une liste de médicaments ayant démontré une réduction de la DIL dans des modèles animaux comme indicateur de notre recherche : l'efficacité chez l'homme (11). Les exemples négatifs sont encore plus difficiles à trouver, car l'absence de résultats positifs dans une expérience ne signifie pas nécessairement que l'objet testé est négatif ; il se peut que l'expérience n'ait pas fonctionné ou ne soit pas adaptée. Outre les problèmes liés à l'entraînement des algorithmes, le manque d'exemples positifs et négatifs rend difficile l'évaluation de la pertinence d'un algorithme en matière de prédiction de données sans mener des expériences longues et coûteuses. Cette limitation des données est particulièrement présente dans les domaines de la « découverte », bien plus que dans d'autres domaines où l'IA est généralement appliquée, comme les systèmes de recommandation ou la reconnaissance d'images.

Malgré ces défis, les opportunités sont considérables. À mesure que le domaine se développe, nous développerons davantage d'ensembles de données de référence qui permettront de réaliser des avancées majeures. Nous avons déjà constaté des succès précoces où l'IA peut accélérer les découvertes en matière d'identification de cibles ou d'optimisation de composés et, plus impressionnant encore, proposer de nouvelles pistes de recherche que les experts n'auraient pas privilégiées seuls. Je suis convaincu que l'IA dans la découverte de médicaments nécessite que les experts biomédicaux soient co-développeurs des technologies pour réussir (12).

Résumé :

Le traitement pharmacologique de la plupart des troubles du mouvement demeure un défi majeur, d'où un besoin important de nouvelles thérapies. Comme décrit précédemment, l'application de l'IA a le potentiel d'accélérer le processus traditionnel de découverte de médicaments, de révéler de nouvelles cibles et voies thérapeutiques, et, à terme, de faciliter la mise en place d'une véritable médecine de précision. Parmi les premiers travaux utilisant l'IA pour la découverte de médicaments contre les troubles du mouvement, on peut citer les campagnes de criblage de médicaments visant à identifier des médicaments susceptibles de réduire la dyskinésie induite par la lévodopa (11) ou d'inhiber les oligomères d'alpha-synucléine (13). Les travaux à ce jour en sont à leurs débuts, mais on s'attend à ce que l'IA contribue à transformer le paysage thérapeutique des troubles du mouvement. Comme dans tous les domaines de la découverte scientifique, l'adage « à partir de données incomplètes, à partir de données incomplètes » s'applique à la recherche basée sur l'IA. Ainsi, pour faire de l'IA un outil efficace pour la découverte de médicaments contre les troubles du mouvement, nous devons continuer à soutenir et à collaborer à la collecte et au partage de données de haute qualité.     

Références:

1) Esteva A et al. Classification dermatologique du cancer de la peau à l'aide de réseaux neuronaux profonds. Nature 2017 ; 542 : 115-118.
2) Hollon TC et al. Diagnostic peropératoire des tumeurs cérébrales en temps quasi réel par histologie Raman stimulée et réseaux neuronaux profonds. Nat Med 2020 ; 26 : 52-58.
3) Curateurs du consortium IMEx et al. Capture de l'impact des variations sur les interactions moléculaires dans l'ensemble de données de mutations du consortium IMEx. Nat Commun 2019 ;10:10.
4) Mandilaras V et al. Mutations du gène TP53 dans le cancer séreux de l'ovaire de haut grade et impact sur les résultats cliniques : comparaison du séquençage de nouvelle génération et des analyses bioinformatiques. Int J Gynecol Cancer 2019 pii : ijgc-2018-000087.
5) www.ai-pharma.dka.global/ai-leaders/
6) Huang LC et al. La théorie des graphes et les métriques topologiques du réseau peuvent être le biomarqueur potentiel de la maladie de Parkinson. J Clin Neurosci 2019 ; 68 : 235-242.
7) www.nvidia.com/en-us/deep-learning-ai/solutions/data-science/
8) www.atomwise.com/
9) Holzinger A et al. Pourquoi les données d'imagerie seules ne suffisent pas : intégration basée sur l'IA des données d'imagerie, omiques et cliniques. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019 ;46 : 2722-2730.
10) www.bioagelabs.com
11) Johnston TH et al. Réutilisation de médicaments pour traiter la dyskinésie induite par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson. Neuropharmacology 2019 ; 147 : 11-27.
12) www.statnews.com/2019/11/01/ai-revolutionize-drug-discovery-experts-involved/
13) Maclagan LC et al. Identification de médicaments à potentiel modificateur de la maladie de Parkinson grâce à l'intelligence artificielle et à la pharmacoépidémiologie. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 mai 14. doi : 10.1002/pds.5015