L'istradefylline, est-ce que ça marche ?

Date: 2021 juillet
Préparé par un membre du SIC:Abby L. Olsen, MD PhD
Auteurs: Wataru Sako, MD, PhD et Michael Schwarzschild, MD, PhD
Éditeur: Un Jung Kang, MD

Introduction

L'istradefylline est un antagoniste du récepteur de l'adénosine 2A (A2AR) approuvé comme traitement d'appoint pour la maladie de Parkinson. Approuvé initialement au Japon en 2013, puis aux États-Unis en 2019, il n'est pas encore autorisé en Europe. Ce médicament est prometteur grâce à son mécanisme d'action unique, mais les résultats des essais cliniques sont mitigés. Nous avons demandé à deux experts d'analyser les données probantes concernant l'istradefylline et d'identifier les patients les plus susceptibles d'en bénéficier.

1) Quelles preuves précliniques soutiennent les antagonistes A2AR comme thérapies possibles dans la MP ?

Dr Sako :

Les récepteurs A2AR sont principalement exprimés dans le striatum1, et l'antagoniste des récepteurs A2AR a réduit les concentrations extracellulaires de GABA dans le globus pallidus des rats atteints de lésions 6-hydroxydopaminergiques2. De plus, l'activité locomotrice réduite chez les souris knock-out pour le récepteur D2R a été restaurée par l'administration de KW-6002 (istradefylline3). Ces résultats étayent l'hypothèse selon laquelle l'antagoniste des récepteurs A2AR pourrait supprimer l'hyperactivité de la voie indirecte et apporter un bénéfice thérapeutique aux patients atteints de la maladie de Parkinson. Des études animales ont également suggéré un potentiel de neuroprotection. Un antagoniste des récepteurs A2AR a protégé contre la neurotoxicité dopaminergique induite par le MPTP4. La perte de neurones dopaminergiques chez les souris transgéniques doublement mutantes pour l'alpha-synucléine a été significativement atténuée par la déplétion des récepteurs A2AR5.

Dr Schwarzschild :

Plusieurs données précliniques convergent en faveur de l'antagonisme A2AR comme stratégie thérapeutique désormais établie pour traiter les symptômes moteurs et l'invalidité de la MP

Anatomiquement, dans le cerveau, l'expression du récepteur de l'adénosine A2A est largement restreinte au striatum, et dans ce dernier, elle est largement restreinte aux neurones de projection GABAergiques exprimant le récepteur de la dopamine D2. Cette expression relativement discrète explique le faible risque d'effets secondaires sur le SNC observés avec les antagonistes de l'A2AR.
Physiologiquement, les A2AR stimulent l'adénylate cyclase et l'activité électrophysiologique de ces neurones striataux, tandis que les D2R l'inhibent. Par conséquent, grâce à cette interaction cellulaire, l'antagonisme des A2AR peut contrebalancer la perte de l'inhibition motrice médiée par les D2R dopaminergiques, caractéristique de la maladie de Parkinson.
Sur le plan comportemental, les antagonistes A2AR inversent systématiquement les déficits moteurs parkinsoniens dans une variété de modèles hypodopaminergiques de rongeurs et de primates atteints de MP.

Plusieurs éléments de preuve précliniques intrigants convergent pour soutenir l'antagonisme A2AR comme stratégie thérapeutique possible pour traiter la neurodégénérescence sous-jacente et la progression de la MP.

D’un point de vue épidémiologique, l’un des facteurs de « risque réduit » les plus robustes de la MP est la caféine, dont la plupart des effets sur le cerveau se font par l’antagonisme de l’adénosine A2AR.
Sur le plan neurobiologique, le blocage de l'A2AR confère une protection contre la perte de neurones dopaminergiques dans un large éventail de modèles de neurodégénérescence de la MP.

Les effets à long terme de l’istradefylline ou d’autres bloqueurs de l’adénosine A2AR sur la progression de la MP n’ont pas encore été déterminés dans des essais cliniques randomisés.  

2) Quelles preuves issues des essais cliniques soutiennent l’utilisation de l’istradefylline dans la MP ?

Dr Sako :

L'effet de l'istradefylline sur les symptômes moteurs de la MP était controversé car les résultats des essais cliniques étaient hétérogènes.6, 7 Cependant, une méta-analyse a démontré que 40 mg/jour d'istradefylline réduisaient significativement le temps d'arrêt et amélioraient la partie III de l'UPDRS dans des études homogènes.7 En revanche, 20 mg/jour d'istradefylline n'amélioraient que la partie III de l'UPDRS dans des études homogènes.

Dr Schwarzschild :

Globalement, les résultats de huit essais cliniques randomisés de phase 2 ou 3, contrôlés par placebo, portant sur l'istradefylline en traitement d'appoint ont démontré une amélioration partielle de la motricité chez les personnes atteintes de la MP déjà traitées par lévodopa. La plupart de ces études ont montré que l'istradefylline produisait un bénéfice du point de vue du patient, se traduisant par une réduction du temps « off », et généralement moins de régularité, selon l'évaluation du temps « on », sans dyskinésie gênante. L'évaluation complémentaire, par le clinicien, de la partie motrice de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) a également montré de meilleurs scores à l'istradefylline dans plusieurs études, mais pas dans toutes.

3) Quels symptômes l'istradefylline soulage-t-elle et quels symptômes n'est-elle pas soulagée ? Chez quels types de patients est-elle le plus susceptible d'être bénéfique ? 

Dr Sako :

Français L'istradefylline a été signalée comme améliorant les symptômes axiaux, notamment les anomalies posturales et les troubles de la marche au Japon.8, 9 Il s'agissait d'études de séries de cas, et des études contrôlées randomisées sont nécessaires pour démontrer l'effet de l'istradefylline sur les symptômes axiaux dans la MP. Les patients atteints de dyskinésie ont montré une liaison accrue à l'A2AR dans le striatum, ce qui pourrait indiquer l'association de la dyskinésie à l'A2AR et l'effet thérapeutique des antagonistes de l'A2AR sur la dyskinésie ;10 cependant, une méta-analyse a indiqué que la dyskinésie était aggravée par l'utilisation de l'istradefylline avec des études homogènes.7 De plus, une analyse groupée a révélé des caractéristiques des patients qui ont bénéficié du traitement à l'istradefylline, telles qu'un âge supérieur à 65 ans, un temps d'arrêt quotidien supérieur à 8 heures, l'absence de dyskinésie et une échelle H & Y modifiée supérieure à 3.11 Collectivement, l'istradefylline devrait apporter un bénéfice thérapeutique aux patients âgés sans dyskinésie à un stade avancé, en association avec la lévodopa.

Dr Schwarzschild :

L'istradefylline en association atténue les symptômes moteurs typiques tels que la bradykinésie en réduisant la durée des épisodes de « disparition », lorsque ces symptômes apparaissent ou s'aggravent généralement. Malgré le potentiel de l'antagoniste des récepteurs A2AR comme stratégie d'épargne de la lévodopa et de réduction des complications motrices de la lévodopa, cette possibilité n'a pas encore été exploitée en pratique. Par conséquent, le simple ajout d'istradefylline à un traitement dopaminergique déjà associé à des effets dyskinétiques risque de les exacerber. Cependant, d'importantes données précliniques et épidémiologiques suggèrent que la prévention des dyskinésies par l'instauration précoce d'un traitement anti-A2AR, en association avec un traitement dopaminergique, pourrait être envisagée dans le cadre d'essais cliniques. En théorie, les consommateurs plus importants de caféine pourraient moins bien y répondre, car la caféine, à des concentrations atteintes lors d'une consommation normale, déplace les antagonistes de l'adénosine comme l'istradefylline de leurs sites de liaison striataux aux récepteurs A2AR. Cependant, les essais randomisés sur l’istradefylline dans la MP n’ont pas mesuré ni rapporté systématiquement la consommation de caféine, laissant incertaine l’utilité de ce déterminant de réponse potentiel.

4) Pourquoi l’istradefylline a-t-elle mis autant de temps à être approuvée aux États-Unis qu’au Japon, et que pouvons-nous en apprendre en termes de développement de médicaments ?

Dr Sako :

La différence de délai d'approbation a été attribuée à des résultats incohérents des essais cliniques. L'istradefylline a démontré un effet thérapeutique constant dans les essais japonais, tandis que plusieurs études menées dans d'autres régions n'ont pas démontré de bénéfice significatif de l'istradefylline. Les résultats des essais cliniques peuvent être facilement influencés par des facteurs de confusion, notamment génétiques, médicamenteux et autres circonstances, si les médicaments n'ont que des effets limités. Par exemple, la dose moyenne de lévodopa dans l'essai clinique au Japon était inférieure à celle en Amérique du Nord. Il est quasiment impossible de contrôler tous ces facteurs de confusion dans les essais cliniques, ce qui entraîne des résultats hétérogènes pour le critère d'évaluation principal. Un petit nombre d'études hétérogènes ne doit pas être évalué individuellement pour des médicaments présentant un bénéfice limité, car les facteurs de confusion contribuent significativement aux résultats. Une méta-analyse et/ou une analyse groupée permettront d'identifier les effets mineurs et les causes de l'hétérogénéité, comme l'istradefylline l'a été.7, 11

Dr Schwarzschild :

L'autorisation réglementaire pour l'utilisation de l'istradefylline dans le traitement de la maladie de Parkinson a été sollicitée aux États-Unis avant son approbation au Japon en 2013. Cependant, en 2008, la FDA a émis une lettre de non-approbation en réponse à une demande d'autorisation de mise sur le marché (DAM) pour l'istradefylline, en raison d'une efficacité et d'une non-infériorité démontrées par rapport aux produits approuvés à l'époque.  

Bien que l'approbation réglementaire aux États-Unis ait été obtenue en 2019 après la réalisation d'essais supplémentaires et que les preuves globales aient confirmé une efficacité et une innocuité suffisantes, les résultats des études individuelles sont mitigés. Le manque d'efficacité de certaines études a été attribué en partie à des difficultés de conception et de réalisation des essais cliniques, qui peuvent amplifier les effets placebo confondants, par exemple, et sont plus critiques lors de l'évaluation d'interventions dont l'efficacité est relativement modeste.

Un médicament comme l'istradefylline est particulièrement attractif en raison de son mécanisme d'action clair et de solides données précliniques. Il est logique que l'antagonisme de l'inhibition de la voie indirecte dans le striatum modifie l'équilibre des circuits neuronaux en faveur du patient parkinsonien. De plus, la faible densité des A2AR en dehors du striatum laisse espérer des effets secondaires minimes. Cependant, les résultats mitigés des essais cliniques rappellent que ce qui fonctionne logiquement et sur les modèles animaux ne se transpose pas toujours parfaitement chez l'homme. À mesure que l'istradefylline obtient l'approbation réglementaire mondiale, de nouvelles études apporteront les connaissances nécessaires pour optimiser l'utilisation de ce traitement et déterminer les patients pour lesquels il peut être le plus bénéfique.

Références

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Jenner P, Mori A, Aradi SD, et al. Istradefylline – un antagoniste de l'adénosine A(2A) de première génération pour le traitement de la maladie de Parkinson. Expert Rev Neurother 2021 ; 21(3) : 317-333.
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