LRRK2 dans la maladie de Parkinson idiopathique

Date: Mars 2019
Préparé par un membre du SIC : Lorraine V. Kalia, MD, PhD
Auteurs: Dr J. Timothy Greenamyre, Ph. D.; Dr Andrew West, Ph. D.; Dr Connie Marras, Ph. D.
Rédacteur en chef: Docteure Stella M. Papa

Environ 10 % des cas de maladie de Parkinson (MP) sont causés par des mutations monogéniques. Parmi celles-ci, la cause la plus fréquente de MP autosomique dominante est la mutation de la kinase à répétitions riches en leucine 2 (LRRK2), responsable d'environ 3 % des cas de MP. Bien qu'il soit généralement admis que les mutations pathogènes de LRRK2 confèrent un gain de fonction toxique – une augmentation de l'activité de la kinase LRRK2 – fortement impliqué dans la pathogenèse, le rôle de LRRK2 sauvage dans la MPi, qui représente 90 % des cas, est moins clair. Alors que les inhibiteurs de LRRK2 font l'objet d'essais cliniques, nous avons demandé à des experts du domaine d'analyser le rôle de LRRK2 dans la MPi, au niveau phénotypique (Dr Marras) et au niveau moléculaire (Dr West et Dr Greenamyre).

Dr Marras

En supposant que les caractéristiques cliniques de la MP reflètent le processus biologique sous-jacent, les similitudes ou différences phénotypiques entre la MPi et la MP associée à LRRK2 pourraient éclairer la relation biologique sous-jacente entre les deux groupes. Quoi qu'il en soit, l'identification d'indices cliniques de la présence d'une mutation de LRRK2 serait utile aux cliniciens et aux chercheurs cliniques. Cela deviendra bientôt pertinent pour la pratique lorsque les thérapies spécifiques à LRRK2 seront soumises à des essais cliniques.

Dans une revue systématique de rapports fournissant des informations cliniques au niveau individuel sur 724 personnes présentant des mutations du gène LRRK2 rapportées dans la littérature, un phénotype clinique compatible avec la MPi a été observé, avec un début tardif chez la majorité, une bonne réponse à la lévodopa et le développement fréquent de fluctuations motrices et de dyskinésies (Trinh et al., 2018). Les phénotypes cliniques de la MP LRRK2 et de la MPi ont été directement comparés dans plusieurs études. Dans ces études, il a été constaté que la MP LRRK2 avait un phénotype qui chevauchait largement celui de la MPi, mais avec quelques différences détectables à l'échelle du groupe. Français Il a été rapporté que les porteurs de la mutation LRRK2 G2019S avaient des scores moteurs à l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson inférieurs à ceux de la MPi (Marras et al., 2016 ; Ben Romdhan et al., 2018), des scores de dépression plus faibles (Marras et al., 2016) et une meilleure identification olfactive (Marras et al., 2016) après ajustement pour la durée de la maladie, suggérant un phénotype plus bénin. Il est toutefois quelque peu surprenant, compte tenu de ces résultats, que le groupe porteur de mutations LRRK2 présentait une proportion plus élevée de phénotype de trouble de la marche avec instabilité posturale (PIGD) que les personnes atteintes de MPi (Marras et al., 2016). Le même résultat a été constaté dans une étude limitée aux personnes atteintes de MP à début précoce (Alcalay et al., 2009).

Français Les généralisations liées au phénotype de la MP associée à LRRK2 peuvent toutefois être trop simplistes, car les caractéristiques cliniques peuvent différer selon la mutation. Une comparaison des mutations R1441 et G2019S rapportées suggère que les fluctuations motrices pourraient être plus fréquentes dans cette dernière, mais toujours fréquentes dans les deux (Trinh et al., 2018). Les personnes présentant les variants à risque G2385R se sont avérées avoir une gravité motrice plus élevée que les MPi ou la MP LRRK2019 G2S pour une durée donnée de la maladie. Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une progression plus rapide de la maladie, mesurée par des scores moteurs ou l'apparition de complications motrices, pourrait être plus agressive chez les porteurs manifestes de variants à risque courants dans les populations asiatiques (Gao et al., 2013 ; Oosterveld et al., 2015). Une méta-analyse récente d'études cas-témoins asiatiques comparant des porteurs du variant G2385R à des non-porteurs n'a cependant pas reproduit ces observations sur la gravité motrice et a conclu à un phénotype largement similaire à celui de la MPi (Di et al., 2018). Ces résultats contradictoires pourraient être en partie liés à la stratification de la population, avec des variations régionales des influences génétiques et environnementales sur le phénotype. De plus, les limites méthodologiques des études, notamment les différentes méthodes d'évaluation des cas et des témoins, pourraient expliquer la variation des résultats. À ce stade, les preuves de différences phénotypiques importantes entre les mutations LRRK2 font défaut.

Il est particulièrement intéressant de savoir si les caractéristiques non motrices liées à la MPi peuvent prédire l'apparition d'un syndrome parkinsonien moteur chez les personnes porteuses de mutations LRRK2. Si tel est le cas, il pourrait être opportun d'intervenir par des stratégies de prévention de la MP dans ce groupe à haut risque. L'identification de ces personnes devient de plus en plus pertinente avec le lancement d'essais cliniques ciblant l'activité de la kinase LRRK2. Cependant, des scores RBDSQ plus faibles et une meilleure olfaction chez les personnes porteuses de mutations LRRK2 que chez les personnes atteintes de MPi (Marras et al., 2016) soulèvent l'hypothèse que les caractéristiques non motrices pourraient être moins prédictives des manifestations motrices futures dans la MP LRRK2 G2019S que dans la MPi. Nous manquons actuellement d'études longitudinales examinant l'association entre les caractéristiques phénotypiques des porteurs non manifestes et le développement futur de la MP.

Français La discussion précédente aborde uniquement la relation entre les mutations de LRRK2 et un phénotype clinique de la MP. Une hétérogénéité pathologique importante au sein d'une même famille porteuse de mutations LRRK2 R1441C a été précédemment rapportée, allant d'une pathologie à corps de Lewy typique à des enchevêtrements neurofibrillaires tau-positifs en passant par une dégénérescence nigrale non spécifique (Wszolek et al., 2004). Malgré cette hétérogénéité pathologique, le phénotype clinique s'est révélé typique de la MPi dans sa majeure partie, avec une paralysie supranucléaire du regard chez un seul des quatre individus examinés pathologiquement. Plusieurs groupes ont examiné des cohortes de PSP et d'AMS pathologiquement prouvées (Sanchez-Contreras et al., 2017) ou de parkinsonisme atypique cliniquement diagnostiqué (Tan et al., 2006) et ont constaté une très faible fréquence de variants de LRRK2.

Dans l'ensemble, la littérature suggère que, même si des différences phénotypiques peuvent être détectées à l'échelle d'un groupe lors de l'étude d'un grand nombre d'individus, il est impossible d'identifier un phénotype distinct suggérant une mutation LRRK2 au niveau individuel. L'identification des personnes porteuses de mutations LRRK2 deviendra bientôt importante, à mesure que des essais cliniques ciblant directement l'activité de LRRK2 seront lancés et recruteront des porteurs de mutations LRRK2. Des efforts internationaux d'identification commencent à être organisés, utilisant des tests génétiques non sélectionnés chez les patients atteints de MP comme stratégie d'identification. Cette approche non sélectionnée est logique compte tenu du phénotype non spécifique et hétérogène de la MP LRRK2.

Dr West

Le gène LRRK2 est lié à l'iPD de plusieurs manières, chaque lien suggérant la présence d'une sous-population d'iPD où le gène LRRK2 pourrait contribuer de manière plus significative à la maladie que dans d'autres cas (la plupart) d'iPD.

Premièrement, il existe au moins six mutations pathogènes (à effet important) connues, dont la pénétrabilité à vie est insuffisante pour le développement de la MP. En raison de l'absence de pénétrabilité complète des mutations LRRK2, de nombreux patients atteints de MP ont été identifiés comme porteurs de mutations pathogènes LRRK2 sans antécédents familiaux. Dans ces cas « sporadiques » de maladie, LRRK2 est incontestablement un facteur clé de prédisposition à la maladie. Cependant, nous ignorons si LRRK2 joue un rôle important dans la progression de la maladie chez les porteurs de mutations LRRK2 déjà atteints, une nuance qui pourrait avoir une importance cruciale pour le succès ou l'échec des thérapies ciblant LRRK2.

Deuxièmement, un lien entre la MPi et LRRK2 provient d'études d'association génétique portant sur des variants génétiques courants, non pathogènes en soi. La MP n'est généralement pas une maladie héréditaire et sa composante génétique est moins importante que celle de nombreuses autres maladies neurologiques. Néanmoins, LRRK2 partage une infime partie de la susceptibilité génétique commune à la MPi. Chez les personnes porteuses de variants de LRRK2 associés à la MP, l'importance du dysfonctionnement de LRRK2 pourrait être plus élevée dans ces cas de MPi que dans les autres cas.

Troisièmement, des études de biomarqueurs dans les fluides biologiques, le tissu cérébral et les cellules immunitaires ont mis en évidence la possibilité d'une hyperactivité du gène LRRK2 dans une sous-population de MPi. Cependant, les changements au cours de la maladie peuvent être difficiles à interpréter ; par exemple, des réponses protectrices se transforment ultérieurement en réponses néfastes, ou des changements réactionnels sans conséquence sur la progression de la maladie.

Compte tenu de ces réserves, chacun de ces liens entre LRRK2 et les MPi suggère la présence d'une sous-population de MPi où LRRK2 joue un rôle plus important dans la maladie que dans les autres cas de MPi. Ainsi, les thérapies ciblant LRRK2 seront mieux adaptées aux groupes de cas de MPi présentant un ou plusieurs liens génétiques et/ou biochimiques directs avec la maladie.

Dr Greenamyre

Le rôle de LRRK2 sauvage dans la MPi était jusqu'à présent inconnu, en grande partie parce que LRRK2 est une protéine peu abondante et que son activité était impossible à doser avec une résolution cellulaire. Nous avons développé un nouveau test de proximité pour LRRK2, capable de déterminer l'activité cellule par cellule (Di Maio et al., 2018). Nous avons récemment rapporté que dans le cerveau de personnes atteintes de MPi, LRRK2 sauvage (non muté) était anormalement activé dans les neurones dopaminergiques, ce qui était corrélé à la phosphorylation de son substrat, Rab10. De plus, cette activation de LRRK2 dans les neurones nigrostriataux (augmentation de l'activité kinase) a été reproduite dans deux modèles de rongeurs : le rat roténone et la surexpression d'α-synucléine à médiation virale.

Quel est le point commun entre l'iPD, le modèle de la roténone et la surexpression de l'α-synucléine et l'activation de LRRK2 ? Une possibilité est qu'ils soient tous associés au stress oxydatif. Pour déterminer si des mécanismes oxydatifs en sont responsables, des cellules ont été traitées avec des concentrations physiologiques de H₂O₂ et l'activation de LRRK2 a été dosée. Nous avons constaté que H₂O₂ activait LRRK2, ce qui était empêché par un co-traitement avec l'α-tocophérol, un antioxydant. Il semble donc que le stress oxydatif puisse activer l'activité de la kinase LRRK2.

Quelles sont les conséquences en aval d'une activité aberrante de LRRK2 ? LRRK2 est impliquée dans les fonctions endosomales, lysosomales et autophagiques. Dans un travail soumis pour publication, nous avons d'abord catalogué et caractérisé les anomalies endolysosomales et autophagiques des neurones dopaminergiques nigrostriataux de patients atteints de MPi. Nous avons ensuite montré que chacune de ces anomalies était reproduite dans le modèle de rat roténone. Enfin, nous avons constaté qu'un traitement systémique des rats roténone par un inhibiteur de la kinase LRRK2 pénétrant le cerveau prévenait toutes les anomalies observées dans les cerveaux atteints de MPi.

Ensemble, ces résultats indiquent que (i) LRRK2 est activé dans l'iPD par des mécanismes oxydatifs ; (ii) une activité aberrante de LRRK2 conduit à des défauts endolysosomiques et autophagiques et à une accumulation pathologique d'α-synucléine ; et (iii) toutes ces anomalies sont empêchées par l'inhibition de la kinase LRRK2.

Notre publication sur l'activation de LRRK2 a démontré que le traitement des rats par le pesticide roténone active LRRK2 – et que l'exposition professionnelle à la roténone constitue un facteur de risque de MP. Par conséquent, nous nous sommes demandés si l'activation de LRRK2 était un mécanisme courant des toxines environnementales liées au risque de MP. Dans une autre étude en cours de publication, nous avons constaté que, comme la roténone, les toxiques environnementaux liés à la MP, le paraquat et le trichloréthylène (TCE), activent également LRRK2.

En résumé, il existe des preuves solides que le gène LRRK2 sauvage joue un rôle central dans la pathogenèse des maladies inflammatoires de l'intestin (MPI). Dans ce contexte, il y a lieu d'être optimiste quant à l'utilité potentielle des thérapies ciblant LRRK2, bien au-delà des 3 % de cas causés par des mutations du gène LRRK2.

Références

Alcalay RN, Mejia-Santana H, Tang MX, et al. Phénotype moteur des porteurs du gène LRRK2 G2019S dans la maladie de Parkinson à début précoce. Arch Neurol 2009 ; 66 : 1517-1522.

Ben Romdhan S, Farhat N, Nasri A, et al. LRRK2 G2019S Maladie de Parkinson avec phénotype plus bénin qu'idiopathique. Acta Neurol Scand 2018;138:425-431.

Di W, Zeng Z, Li J, et al. Association entre LRRK2 G2385R et le phénotype de la maladie de Parkinson dans la population asiatique : une méta-analyse d'études comparatives. Maladie de Parkinson 2018 ; 2018 : 3418306.

Di Maio R, Hoffman EK, Rocha EM et al. Activation de LRRK2 dans la maladie de Parkinson idiopathique. Sci Transl Med. 2018;10 :eaar5429.

Gao C, Pang H, Luo XG, et al. Les porteuses du variant LRRK2 G2385R de la maladie de Parkinson féminine sont plus sensibles aux fluctuations motrices. J Neurol 2013 ; 260 : 2884-2889.

Marras C, Alcalay RN, Caspell-Garcia C, et al. Hétérogénéité motrice et non motrice de la maladie de Parkinson liée au gène LRRK2 et idiopathique. Movement Disorders 2016;31:1192-1202.

Oosterveld LP, Allen JC, Jr., Ng EY, et al. Progression motrice plus importante chez les patients atteints de la maladie de Parkinson porteurs de variants à risque du gène LRRK2. Neurologie 2015 ; 85 : 1039-1042.

Sanchez-Contreras M, Heckman MG, Tacik P, et al. Étude de la variation du gène LRRK2 dans la tauopathie : paralysie supranucléaire progressive et dégénérescence corticobasale. Troubles du mouvement 2017 ; 32 : 115-123.

Tan EK, Skipper L, Chua E, et al. Analyse de 14 mutations du gène LRRK2 dans les syndromes de Parkinson plus et la maladie de Parkinson à début tardif. Movement Disorders 2006;21:997-1001.

Trinh J, Zeldenrust FMJ, Huang J, et al. Relations génotype-phénotype pour les gènes de la maladie de Parkinson SNCA, LRRK2, VPS35 : revue systématique MDSGene. Troubles du mouvement 2018 ; 33 : 1857-1870.

Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y, et al. Parkinsonisme autosomique dominant associé à une pathologie variable de la synucléine et de la protéine tau. Neurologie 2004 ; 62 : 1619-1622.