La relation entre le diabète et la maladie de Parkinson

Date: le 2018 janvier
Rédacteur en chef: Docteure Stella M. Papa
Auteurs: Tom Foltynie, Ph. D., MRCP ; Marios Politis, M.D., Ph. D., FRCP, FEAN ; Eduardo Tolosa, M.D. ; et Leonidas Stefanis, M.D., Ph. D.

Des études récentes ont mis en évidence le lien potentiel entre le diabète sucré (DS), une affection très fréquente, et la maladie de Parkinson (MP). Ces études ont soulevé de nombreuses questions quant à l'interrelation entre ces troubles. Les principaux points de discussion actuels portent sur l'existence de mécanismes physiopathologiques communs au diabète et à la MP, et sur la possibilité que cette association ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la MP. Nous avons sollicité l'avis de deux experts du domaine, Tom Foltynie et Marios Politis. Eduardo Tolosa, neurologue clinicien expérimenté et spécialiste des troubles du mouvement, conclut l'étude. 

Existe-t-il des preuves solides que le diabète augmente le risque de maladie de Parkinson (MP) ?

Tom Foltynie

L'exploration du lien possible entre la MP et le diabète nécessite une épidémiologie de qualité. Des observations anecdotiques réalisées dans des cliniques spécialisées dans le diabète ou la MP confirmeront la présence de patients atteints des deux maladies, mais la grande majorité des patients diabétiques ne sont pas atteints de la MP, et la grande majorité d'entre eux n'ont pas reçu de diagnostic de diabète. Différents types d'études épidémiologiques ont quantifié l'association possible entre les deux maladies. Dans une méta-analyse de ces études, les auteurs ont distingué les études cas-témoins des études de cohorte, les premières mesurant un instantané ponctuel (cas prévalents de MP), tandis que les études de cohorte recueillent des données sur une période plus longue (cas incidents de MP). En règle générale, les études de cohorte incluent davantage de participants et présentent un risque de biais de sélection plus faible que les études cas-témoins. Dans les études de cohorte, le diabète est systématiquement un facteur de risque de MP future. Cependant, aucune association entre diabète et MP n'a été observée dans les études cas-témoins.

Marios Politis

Afin d'approfondir cette question, une méta-analyse récente de sept études de cohorte observationnelles (de type prospectif ou rétrospectif) a examiné l'association entre un diabète de type 2 préexistant et le risque de développer la MP chez plus de 1.7 million de personnes. Comparativement aux patients non diabétiques, les patients atteints de diabète de type 2 présentaient un risque accru de 38 % de développer la MP. Cet effet a persisté dans l'analyse stratifiée selon la qualité de l'étude, le pays de recherche, le type d'étude, la taille de l'échantillon, l'année de publication et les analyses de sensibilité, qui ont confirmé la force de l'association. Prises ensemble, ces observations suggèrent que les patients atteints de diabète de type 2 pourraient avoir un risque accru de développer la MP, bien que la prévalence du diabète ne soit pas plus élevée chez les patients atteints de MP que dans la population générale. Cet écart pourrait être dû à une espérance de vie réduite des patients atteints de l'association des deux maladies, ou à un biais de sélection des études cas-témoins.

Que savons-nous des mécanismes impliqués dans cette association ?

Tom Foltynie

L'athérosclérose des petits et gros vaisseaux, développée dans le diabète, pourrait être à l'origine d'un syndrome parkinsonien vasculaire plutôt que d'une MP neurodégénérative, ce qui, intuitivement, pourrait constituer une explication tentante de cette association. Cependant, cette hypothèse n'est pas corroborée par l'épidémiologie, qui suggère que l'association se maintient après l'exclusion des patients atteints de maladie vasculaire. Une autre explication serait l'existence de facteurs de risque génétiques communs. Il semble exister des associations chevauchantes avec le dysfonctionnement mitochondrial et les cascades inflammatoires, ainsi qu'avec les voies de signalisation de l'insuline liées aux deux maladies. Ce point a été formellement exploré à l'aide d'approches basées sur les réseaux, qui montrent un chevauchement substantiel entre les risques génétiques associés aux deux maladies. L'hypothèse d'un lien entre la signalisation de l'insuline et la résistance à l'insuline et la neurodégénérescence suscite un intérêt croissant. On observe une perte de l'ARNm du récepteur de l'insuline dans la substance noire des patients atteints de MP, précédant la mort des neurones dopaminergiques. De plus, une résistance à l'insuline a été détectée chez 50 à 80 % des patients atteints de MP soumis à un test formel de tolérance au glucose. Cependant, il n’est pas clair si la résistance centrale à l’insuline dans la MP est une cause ou une conséquence de la neurodégénérescence.

L'étude de l'accumulation anormale de protéines dans ces maladies pourrait apporter des informations complémentaires. De manière analogue à l'hypothèse d'une propagation anormale de l'alpha-synucléine pathologique, à la manière d'un prion, responsable de la propagation de la maladie dans la MP, une forme anormale du polypeptide amyloïde des îlots protéiques IAPP est facilement détectable dans les îlots bêta pancréatiques de patients atteints de diabète de type 2. Les fibrilles de cette protéine induisent l'agrégation d'IAPP normale dans le tissu pancréatique normal et le développement ultérieur d'un diabète, également assimilé à un prion. Il semble en effet exister un potentiel d'interaction entre l'alpha-synucléine et l'IAPP, dans la mesure où des formes mal repliées de l'une peuvent induire ou accélérer la formation de formes mal repliées de l'autre.

Marios Politis

Les mécanismes physiopathologiques potentiels courants incluent un dysfonctionnement du réticulum mitochondrial et endoplasmique, une réponse inflammatoire et une perte de synapses centrales et périphériques. Ces mécanismes, associés à une susceptibilité génétique et à des facteurs liés au mode de vie, peuvent entraîner un mauvais repliement des protéines et une résistance à l'insuline, contribuant ainsi au développement de la MP et du diabète. L'agrégation protéique et la propagation de type prion sont particulièrement intéressantes à cet égard. Ces concepts sont bien établis comme facteurs pathogéniques potentiels centrés sur l'alpha-synucléine dans la MP, mais il a été récemment démontré qu'ils pourraient également s'appliquer au diabète. La protéine IAPP (Islet Amyloid Polypeptide) adopte une conformation anormale, ce qui pourrait altérer la protéine normale de manière prionique dans les cellules des îlots pancréatiques chez les diabétiques. Il est intéressant de noter qu'il existe également des preuves d'un croisement entre l'IAPP et l'alpha-synucléine.     

La maladie de Parkinson est-elle différente chez les diabétiques ?

Tom Foltynie

Plusieurs publications rapportent que les patients diabétiques qui développent la MP présentent une forme plus agressive de la maladie. Cela inclut l'apparition plus précoce de troubles cognitifs et d'instabilité posturale. Là encore, cette association persiste après l'exclusion des patients présentant une pathologie vasculaire ou, en cas d'instabilité posturale, après l'exclusion des patients atteints de neuropathie périphérique. Il convient toutefois d'examiner le rôle potentiel des médicaments utilisés pour traiter le diabète dans le développement d'un phénotype plus agressif.

Marios Politis

Des données émergentes étayent cette hypothèse. Cependant, il reste à déterminer s'il s'agit d'une simple comorbidité ou d'une forme biologiquement plus agressive de la maladie de Parkinson chez les diabétiques. Conformément à cette dernière hypothèse, nous avons présenté, lors du dernier congrès MDS à Vancouver, les résultats préliminaires d'une étude cas-témoins comparant les scanners DAT de patients atteints de la maladie de Parkinson et diabétiques à ceux de patients non diabétiques, suggérant que les premiers présentent une dégénérescence nigrostriatale plus sévère.

Les médicaments antidiabétiques pourraient-ils contribuer à améliorer les symptômes ou avoir des effets neuroprotecteurs dans la maladie de Parkinson ? Quels pourraient être les mécanismes impliqués ?

Tom Foltynie

La preuve la plus convaincante de l'efficacité potentielle de médicaments antidiabétiques spécifiques dans le traitement de la maladie de Parkinson provient de la publication de deux essais randomisés sur l'exénatide, un agoniste du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) autorisé pour le traitement du diabète de type 2. Ces essais s'appuient sur un corpus important de données in vitro et in vivo démontrant l'effet neurotrophique des agonistes du récepteur du GLP-1. La première étude, ouverte, était potentiellement vulnérable à l'effet placebo. Elle a toutefois montré qu'un traitement d'un an par l'exénatide améliorait les déficits moteurs et cognitifs de la maladie de Parkinson. De plus, les patients ont été suivis pendant un an après l'arrêt des injections d'exénatide, et les effets sur les performances motrices et cognitives se sont maintenus. Le deuxième essai, en double aveugle, contrôlé par placebo, a démontré une amélioration similaire des performances motrices, mais pas cognitives, chez les patients traités par l'exénatide. La principale préoccupation concernant cet essai réside dans sa petite taille ; il est donc impératif que ces résultats soient reproduits sur un plus grand nombre de patients avec une exposition à long terme. D'autres agents antidiabétiques ont également suscité l'intérêt, notamment la pioglitazone. Cette thiazolidinedione présente des effets neuroprotecteurs dans divers modèles expérimentaux, mais a échoué lors d'un essai clinique en double aveugle chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, probablement en raison d'une durée de traitement trop courte. En résumé, le rôle des antidiabétiques dans le traitement de la maladie de Parkinson suscite un vif intérêt. Il reste encore beaucoup à apprendre sur les mécanismes impliqués, et des agents mieux tolérés et plus puissants seront sans aucun doute découverts.

Marios Politis

Les agonistes du GLP-1 pourraient exercer un effet neuroprotecteur en réduisant les facteurs de risque vasculaire et en prévenant la perte synaptique. Ils améliorent les complications micro et macrovasculaires en réduisant l'ischémie cérébrale chez les patients diabétiques. Ils préviennent également la perte synaptique en réduisant les oligomères Aβ solubles dans un modèle expérimental de la maladie d'Alzheimer. Cependant, l'activation combinée des voies du GLP-1 et du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) pourrait avoir un effet neuroprotecteur bien plus puissant, comme l'ont montré plusieurs études précliniques sur des modèles animaux de MP, où leurs effets neurotrophiques et anti-apoptotiques ont été observés. Dans des modèles expérimentaux de maladie de Parkinson, l'inhibition pharmacologique de la dipeptidyl peptidase-1 (DPP4) a exercé des effets neuroprotecteurs en réduisant l'inflammation, le stress oxydatif et les voies apoptotiques, et en améliorant la fonction mitochondriale. On ignore actuellement si les actions combinées sur le GLP-4 et le GIP sont à l'origine de ces effets. Les inhibiteurs de la DPP-1 sont des médicaments antidiabétiques capables d'activer les voies GLP-4 et GIP. Ils pourraient être des candidats potentiels pour de futurs essais visant à ralentir la progression de la maladie de Parkinson, même si quelques défis restent à relever. Les inhibiteurs de la DPP-1 ont une pénétration de la barrière hémato-encéphalique plus faible que les agonistes du GLP-4. Cependant, ils sont administrés par voie orale et généralement bien tolérés, avec une incidence plus faible d'hypoglycémie et une absence de prise de poids par rapport aux analogues du GLP-4, ce qui les rend populaires en association ou en alternative à la metformine chez les diabétiques. De plus, certains inhibiteurs de la DPP-1 sont excrétés par les reins, tandis que d'autres sont métabolisés par le foie. Par conséquent, leur potentiel d'utilisation chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique est plus important, offrant des avantages à un plus large éventail de patients.

À ma connaissance, aucun essai clinique n'est en cours sur l'homme utilisant des inhibiteurs de la DPP-4 pour soulager les symptômes ou stopper la progression de la maladie de Parkinson. Cependant, une récente étude cas-témoins menée auprès d'une large population en Suède a associé l'utilisation de ces inhibiteurs à une réduction de l'incidence de la maladie de Parkinson, suggérant que leurs effets pourraient être bénéfiques en milieu clinique.   

Envisageriez-vous actuellement de traiter les patients atteints de MP avec (ou sans) diabète avec des agonistes du GLP-1 ?

Tom Foltynie

Un patient atteint à la fois de diabète et de MP pourrait bénéficier au mieux de l'utilisation d'un agoniste du récepteur du GLP-1. Il a été démontré que l'exénatide améliore le contrôle glycémique et tend à entraîner une perte de poids, ce qui est généralement bénéfique dans ce sous-groupe. Bien que les effets de l'exénatide sur la progression de la MP restent à confirmer, on peut aisément affirmer qu'il existe déjà suffisamment de preuves pour envisager la prescription d'exénatide aux patients atteints de diabète et de MP. Bien que des effets bénéfiques puissent être observés pour l'ensemble de la classe, les données sur la capacité des autres agonistes du récepteur du GLP-1 à traverser la barrière hémato-encéphalique sont insuffisantes pour justifier l'utilisation du liraglutide, du sémaglutide ou du lixisénatide.

Concernant les patients atteints de MP non diabétiques, les données étayant le traitement par exénatide sont encore trop rares pour recommander son utilisation systématique. De plus, la perte de poids et les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent limiter sa tolérance. Compte tenu de l'intérêt croissant des patients pour cette classe de médicaments, il est essentiel de mener d'autres essais de confirmation dès que possible afin de déterminer si ce traitement doit être proposé aux patients atteints de MP non diabétiques.

Commentaire

Eduardo Tolosa

Un lien entre le diabète de type 2 (DT2) et la neurodégénérescence est suggéré depuis des décennies. Plusieurs facteurs de risque communs à la MP, à la maladie d'Alzheimer (MA) et au DT2 ont été évoqués, notamment le stress oxydatif, l'inflammation et la carence ou la résistance à l'insuline. Le DT3 et les maladies neurodégénératives telles que la MP ou la MA sont considérés comme des troubles conformationnels protéiques. La MA a même été considérée comme une forme de diabète spécifique au cerveau, caractérisée par une résistance à l'insuline, un « diabète de type XNUMX ».

Les études sur la relation entre diabète sucré et maladie de Parkinson ont donné lieu à des observations provisoires, parfois controversées. Tom Foltynie et Marios Politis ont passé en revue ces relations et hypothèses dans le texte précédent. Tous deux ont contribué à des études étayant cette relation. La plupart des cliniciens considèrent l'âge avancé, les antécédents familiaux de maladie de Parkinson et le non-tabagisme comme des facteurs de risque avérés de maladie de Parkinson, mais, en général, et je m'inclus ici, ils ne considèrent pas le diabète sucré, affection très fréquente, comme un facteur de risque de ce trouble du mouvement. Je dois avouer que je ne pensais pas que le diabète sucré avait un lien important avec la maladie de Parkinson jusqu'à récemment… Cependant, même si la prévalence du diabète n'est pas plus élevée chez les patients atteints de maladie de Parkinson que dans la population générale, l'analyse d'études de cohorte épidémiologiques suggère que le diabète pourrait être un facteur de risque de maladie de Parkinson ultérieure, et un chevauchement substantiel entre les risques génétiques associés aux deux maladies a été rapporté. De plus, des études précliniques in vitro et in vivo ont mis en évidence des mécanismes physiopathologiques communs aux deux affections. Chez les patients, certaines observations ont été intrigantes, voire controversées : forme plus agressive de la maladie de Parkinson chez les patients atteints de diabète sucré, symptômes axiaux plus marqués chez les patients diabétiques que chez ceux sans diabète sucré, meilleur contrôle métabolique de la maladie de Parkinson survenant au cours de la maladie de Parkinson. Ces observations préliminaires, jusqu'alors ignorées par les cliniciens, sont le fruit d'études ciblées récentes.

Les récents essais cliniques montrant que l'exénatide améliore la symptomatologie motrice dans la MP ont suscité un regain d'intérêt pour le lien entre la MP et le diabète sucré. Les essais sur l'exénatide ont été mis en œuvre dans le cadre de la stratégie de réorientation de médicaments autorisés, pour lesquels des données de sécurité et de tolérance sont déjà disponibles, et sur la base des effets neuroprotecteurs et régénérateurs suspectés du médicament. Comme pour tout essai randomisé en double aveugle, ces résultats doivent être reproduits ; un essai multicentrique simple à long terme sera nécessaire pour établir les effets à long terme du traitement par l'exénatide sur la fonction diurne dans la MP, et plus particulièrement si l'exénatide peut retarder l'apparition de symptômes réfractaires à la lévodopa. Quoi qu'il en soit, les travaux récemment publiés sont importants, d'autant plus qu'il n'existe pas de médicaments ayant un effet modificateur de la maladie établi dans la MP. Il est bien sûr possible, comme évoqué précédemment, que les effets thérapeutiques présumés de l'exénatide ne soient finalement pas modificateurs de la maladie. Ces résultats ont indéniablement stimulé la recherche dans le domaine du diabète sucré et de la MP.

D'un point de vue très pratique, ils soulèvent la question de savoir s'il convient de traiter les patients atteints de la maladie de Parkinson, avec ou sans diabète, avec cet agoniste du GLP-1. On pourrait arguer que les résultats obtenus avec l'exénatide sont encourageants et que sa tolérance est acceptable, et qu'ils justifient l'utilisation d'un médicament déjà autorisé et donc bien connu en termes de tolérance et de sécurité. Néanmoins, la sécurité de l'exénatide dans la maladie de Parkinson est insuffisamment connue et les essais sont limités et n'ont porté que sur un nombre restreint de patients. Un essai multicentrique à long terme portant sur un nombre suffisamment important de sujets devrait, à mon avis, confirmer et étendre les résultats du groupe de Londres avant que ce médicament ne soit administré aux patients atteints de la maladie de Parkinson. Un essai positif serait également un indicateur fort que les agonistes du récepteur du GLP-1 ou des médicaments apparentés pourraient jouer un rôle utile dans le traitement futur de la maladie de Parkinson.