Maladie ou maladies de Parkinson : les sous-types de MP sont-ils utiles pour prédire la progression de la maladie ?

Date: Novembre 2019
Préparé par un membre du SIC : Dr Alvaro Sanchez-Ferro.
Auteurs: Eduardo De Pablo-Fernández, MD ; Ron Postuma, MD, MSc
Rédacteur en chef: Un Jung Kang, MD

Imaginez le scénario suivant : le premier patient de votre clinique actuelle entre dans votre cabinet et présente les symptômes et signes typiques de la maladie de Parkinson. L’évolution de sa maladie sera-t-elle comparable à celle d’un patient « classique » présentant des symptômes similaires ? Nous savons que ce n’est probablement pas le cas. Certains de ces patients présenteront des symptômes légers sur une longue période, tandis que d’autres pourraient connaître une évolution plus agressive, avec des fluctuations des symptômes ou des troubles axiaux affectant la marche quelques années seulement après le diagnostic. Il est désormais évident que la maladie de Parkinson présente une grande hétérogénéité tant au niveau de sa présentation que de son évolution. Dans cet article, nous avons interrogé deux de nos experts en SMD, les Drs Postuma et De Pablo-Fernández, sur les différents sous-types de la maladie de Parkinson et leurs implications pronostiques.

1. La maladie de Parkinson est-elle une maladie unique ou existe-t-il différents types de maladies ?

Docteur Postuma : 

C'est une question difficile à répondre, car tout dépend de ce que l'on entend par « maladie ». Il existe clairement un lien profond entre la grande majorité des patients atteints de MP, notamment le syndrome parkinsonien hautement reproductible, et une synucléine anormale ; il ne faut jamais l'oublier lorsqu'on tente de sous-typer la maladie. De plus, certains états pathologiques (par exemple, la démence à corps de Lewy) pourraient nécessiter d'être unifiés avec la MP (c'est-à-dire qu'on pourrait les regrouper davantage). D'autre part, de multiples facteurs pathogènes sont clairement à l'œuvre dans cette maladie complexe, et ceux-ci sont à l'origine de profondes différences dans les manifestations cliniques et le pronostic. 

Dr De Pablo-Fernández :

Cette question est controversée depuis de nombreuses années et a donné lieu à un débat scientifique constructif. À mon avis, le concept d'une maladie unique, caractérisée par un syndrome clinique défini (le syndrome parkinsonien) associé à des caractéristiques neuropathologiques spécifiques (pathologie à corps de Lewy et dégénérescence de la substance noire), est certainement applicable (« cumulation ») à la grande majorité des cas de MP idiopathique. Une minorité de cas, notamment ceux présentant des formes monogéniques, pourraient ne pas entrer dans cette catégorie, et de futures données pourraient permettre de mieux comprendre ces troubles. Les personnes atteintes de MP idiopathique peuvent présenter une évolution clinique très hétérogène et une variabilité marquée dans la distribution et la gravité de la pathologie de Lewy. Dans ce cas, la division des patients en sous-groupes présentant des caractéristiques cliniques similaires (« splitting ») pourrait être utile pour la planification des soins et la compréhension de la physiopathologie de la maladie. Cette hétérogénéité clinique et neuropathologique s'explique probablement par la pathogénèse complexe de la maladie, avec de multiples facteurs individuels interagissant qui restent largement méconnus. De plus, l'effet d'autres pathologies neurodégénératives concomitantes liées au vieillissement doit être pris en compte. Toutes ces similitudes et différences ont donné lieu à un débat permanent sur la distinction entre « splitting et lumping », et une meilleure compréhension de la physiopathologie de la MP permettra une meilleure caractérisation des patients en maladies et sous-types.

2. Selon vous, comment l’inclusion récente de caractéristiques non motrices améliorera-t-elle la stratification des différents phénotypes de la maladie de Parkinson ?

Docteur Postuma :

L'inclusion de caractéristiques non motrices améliorera certainement considérablement le pronostic. Nos études montrent que la plupart des facteurs prédictifs du pronostic sont non moteurs. Par exemple, dans l'une de nos études de clustering, les quatre déterminants du sous-type étaient la cognition, la sévérité motrice (notamment la marche), le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) et le dysfonctionnement autonome : les trois quarts étant non moteurs. Ceci m'a conduit à ma règle empirique personnelle pour la prédiction du pronostic : pour connaître le pronostic, il faut déterminer l'ampleur de la dégénérescence en dehors de la substance noire.

Dr De Pablo-Fernández :

Les progrès réalisés ces dernières années dans la compréhension des caractéristiques non motrices de la MP ont clairement montré qu'outre leur contribution au fardeau clinique, elles jouent également un rôle crucial dans la physiopathologie et la progression de la maladie. Certaines d'entre elles ont une valeur pronostique et sont essentielles à la définition de sous-types tels que les troubles cognitifs, les symptômes autonomes et les troubles du comportement en sommeil paradoxal. Par exemple, dans l'une de nos études, utilisant des données de patients dont le diagnostic de dysfonctionnement autonome avait été confirmé post-mortem, le risque d'invalidité et de décès a augmenté de manière indépendante. Ces symptômes étaient associés à une instabilité posturale et à une démence, ce qui suggère que certains de ces symptômes pourraient être présents simultanément. Cela dit, le rôle d'autres caractéristiques non motrices, comme la dépression, dans la progression et la pathogenèse de la MP reste incertain. À mesure que nos connaissances s'amélioreront, nous pourrons déterminer avec plus de certitude quelles caractéristiques non motrices sont cruciales et déterminer la quantité minimale de données motrices et non motrices nécessaires à un sous-typage précis. 

3. Pourquoi pensez-vous qu’il existe différentes classifications et quelle sera, selon vous, la meilleure façon de définir les sous-types de MP ?

Docteur Postuma : 

Les approches basées sur les données (par exemple, les analyses de clustering) constituent clairement la meilleure façon de définir des sous-types dans la plupart des cas, car elles ne sont pas liées par une idée préétablie. Cependant, ces analyses de clustering ne décrivent/classent que les patients de l'étude concernée, et l'ajout de quelques cas supplémentaires peut modifier complètement la solution de clustering. De plus, la solution de clustering n'est en réalité qu'un nuage de caractéristiques ; certains patients peuvent ne pas correspondre à un cluster. L'étape clé pour améliorer la reproductibilité est donc probablement d'examiner attentivement les résultats de votre solution de clustering, puis de créer des règles pour classer chaque patient dans un phénotype spécifique. D'autres groupes pourront ensuite tester directement vos résultats.

Dr De Pablo-Fernández : 

Les méthodes de définition des sous-types de MP ont progressivement évolué, passant de l'observation empirique basée sur les caractéristiques motrices de l'examen clinique à l'analyse de multiples troubles moteurs et neuromusculaires (NMS) basée sur les données, faisant généralement appel à des outils d'évaluation complexes. L'analyse statistique identifie les caractéristiques qui se regroupent sans hypothèse a priori. Si ces dernières offrent une approche plus objective, leurs résultats sont influencés par les NMS sélectionnés et le nombre de groupes différents, et leur validité n'est limitée qu'au groupe. Ces faiblesses inhérentes sont en partie responsables de ces différences, et même des études utilisant les mêmes données ont fourni des classifications différentes des sous-types de MP. Certains résultats d'analyse de groupes n'ont montré aucune association significative avec ce que la littérature existante décrit comme des facteurs clés de la physiopathologie et de la progression clinique (tels que l'âge d'apparition ou la génétique) et ont été exclus de la définition des sous-types cliniques. À mon avis, l'analyse de groupes ne devrait pas être appliquée de manière stricte et les deux méthodes devraient être combinées, en incluant d'autres caractéristiques dans le modèle si elles sont fortement étayées par des données issues d'autres domaines de recherche.

4. La plupart de ces classifications sont principalement utilisées en recherche. Comment pensez-vous qu'elles peuvent être transposées en pratique clinique ? Autrement dit, comment un spécialiste des troubles du mouvement prendra-t-il en charge différemment un nouveau patient présentant un sous-type de trouble du mouvement ou un autre ?

Docteur Postuma :

L'essentiel, encore une fois, est de simplifier la classification des patients grâce à la solution de cluster. Nous avons eu de la chance ; par exemple, la simple vérification de l'UPDRS ajusté à la durée de la maladie, du trouble du comportement en sommeil paradoxal, des troubles cognitifs légers et de la perte autonome (notamment cardiovasculaire) permet de classer les patients comme atteints de MP « maligne diffuse ». Dans une étude d'autopsie distincte, les patients présentant ce phénotype « malin diffus » présentaient une multiplication par dix des principales étapes du déclin (et un risque de décès multiplié par trois). Nous avons également réussi à élaborer une liste de contrôle simple en huit points pour la démence (MoPaRDS) ; au cours des quatre années suivantes, les personnes ayant obtenu un score de 10 à 3 présentaient un risque annuel de démence inférieur à 8 %, contre 4 % par an pour celles ayant obtenu un score supérieur à 0. C'est une valeur prédictive assez forte pour une échelle aussi simple.

Dr De Pablo-Fernández :

Comme je l'ai brièvement mentionné précédemment, les solutions récentes de sous-typage sont devenues plus complexes et les évaluations cliniques impliquaient souvent des questionnaires et des évaluations détaillés, généralement peu disponibles ou peu pratiques en pratique clinique. Les chercheurs devraient trouver des moyens de simplifier les systèmes de classification et les évaluations afin de traduire ces avancées en pratique clinique. Nous avons récemment démontré qu'une adaptation de l'une des solutions de sous-typage en une classification simple, utilisant les informations issues d'évaluations cliniques de routine, permettait de prédire l'invalidité à long terme et le pronostic dans les domaines moteurs et non moteurs. Cela a des implications importantes pour la prise en charge individuelle des patients atteints de MP, car les cliniciens seraient en mesure de prédire l'évolution de la maladie et de planifier en conséquence les interventions futures dès le diagnostic.  

5. Prévoyez-vous que des marqueurs biologiques ou d’autres nouvelles technologies telles que l’intelligence artificielle seront utilisés pour mieux stratifier les sous-types de maladies dans un avenir proche ?

Docteur Postuma :

Les biomarqueurs seront certainement utiles, une fois que nous en aurons de meilleurs ! Je suppose que les biomarqueurs clés pour le pronostic global seront ceux qui évaluent la dégénérescence diffuse/non-substantia nigra. Mais il ne faut pas oublier qu'il n'existera jamais de solution de sous-typage parfaitement claire. L'être humain est un organisme extrêmement complexe et, avec l'âge, les pathologies multiples deviennent la règle plutôt que l'exception. Il y aura toujours des limites à ne pas franchir et des personnes qui ne correspondent pas à nos critères !

Dr De Pablo-Fernández :

En inversant les réponses à votre question, l'intelligence artificielle pourrait être la clé d'évaluations approfondies et détaillées applicables à la pratique clinique. Bien qu'encore à ses débuts, le développement rapide d'appareils portables capables de surveiller les performances motrices et autres fonctions non motrices a ouvert la voie à la collecte systématique de données cliniques massives en dehors du milieu hospitalier. Grâce au développement futur de ces appareils, l'intelligence artificielle devrait devenir rentable et largement disponible en pratique clinique, et elle aura certainement un impact sur la manière dont les individus sont évalués pour le sous-typage clinique.

Le développement de biomarqueurs précis fournirait une base biologique pour le sous-typage de la MP, ce qui sera crucial lorsque des traitements modificateurs de la maladie seront disponibles. La médecine individualisée est certainement à l'horizon, mais le développement de biomarqueurs plus précis (ou plus probablement d'une combinaison de ceux-ci) est d'abord nécessaire.   

Résumé

En résumé, les avancées récentes ont permis une classification plus systématique des sous-types cliniques de patients atteints de MP, avec des implications cliniques importantes sur le pronostic et la survie. La prise en compte des caractéristiques non motrices a considérablement amélioré notre capacité à pronostiquer la progression de la maladie. Cependant, des défis subsistent : les bases biologiques de ces sous-types et l’optimisation des analyses de cluster basées sur les données nécessaires au sous-typage restent à établir. Les progrès futurs dans la compréhension de la pathogenèse de la MP permettront d’affiner les systèmes de classification actuels, et les biomarqueurs, ainsi que l’intelligence artificielle, pourraient jouer un rôle important dans l’évaluation des individus pour la classification des sous-types. Heureusement, ces systèmes de classification plus raffinés, mais simples, doivent être transposés en pratique clinique afin de nous aider à mieux prédire l’évolution de la maladie chez les patients qui consultent.
 

Références

1. De Pablo-Fernandez, E., Lees, AJ, Holton, JL & Warner, TT Pronostic et corrélation neuropathologique des sous-types cliniques de la maladie de Parkinson. JAMA Neurol. 2019; 76: 470-479.
    
2. Fereshtehnejad SM, Zeighami Y, Dagher A, Postuma RB. Critères cliniques de sous-typage de la maladie de Parkinson : biomarqueurs et progression longitudinale. Cerveau. 2017; 140: 1959-1976.
    
3. De Pablo-Fernandez E, Tur C, Revesz T, Lees AJ, Holton JL, Warner TT. Association du dysfonctionnement autonome avec la progression de la maladie et la survie dans la maladie de Parkinson. JAMA neurologie. 2017;74(8):970-976.
    
4. Greenland JC, Williams-Gray CH, Barker RA. L'hétérogénéité clinique de la maladie de Parkinson et ses implications thérapeutiques. Eur J Neurosci. 2019 ; 49 : 328-338.