Pièges dans le diagnostic de l'atrophie multisystématisée

Date: Septembre 2018
Préparé par un membre du SIC : Han-Joon Kim, MD, PhD
Auteurs:  Hirohisa Watanabe, MD, PhD et Horacio Kaufmann, MD, FAAN
Rédacteur en chef: Docteure Stella M. Papa

L'atrophie multisystématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative progressive dont la survie moyenne est de 6 à 10 ans. Un diagnostic précoce et précis est crucial pour la prise en charge des patients et le développement de traitements modificateurs de la maladie. Cependant, le diagnostic d'AMS à un stade précoce ne concerne que 18 % des patients, ce qui est en grande partie dû aux limites des critères cliniques actuels. Généralement, pour le diagnostic d'AMS, un patient doit présenter à la fois des symptômes moteurs (syndrome parkinsonien peu sensible à la L-Dopa et/ou dysfonctionnement cérébelleux) et des troubles autonomes. Ces critères sont non seulement vagues, mais également non spécifiques de l'AMS, et chez de nombreux patients, les symptômes moteurs et autonomes ne se développent pas simultanément. Par ailleurs, des études récentes ont montré que les patients atteints d'AMS peuvent présenter un éventail plus large de signes cliniques, dont certains étaient auparavant considérés comme trop atypiques pour l'AMS. Nous avons demandé à deux experts dans ce domaine, les Drs Kaufmann et Watanabe, de présenter l'état actuel des connaissances en matière de diagnostic d'AMS.

Quels sont les problèmes liés aux critères diagnostiques cliniques actuels de l’AMS ?

Dr Watanabe

La deuxième déclaration de consensus proposée en 2008 exigeait une insuffisance autonome strictement définie et un syndrome parkinsonien ou une ataxie cérébelleuse peu sensible à la lévodopa pour le diagnostic d'AMS probable. Le diagnostic clinique d'AMS possible nécessite une maladie sporadique, progressive, apparue à l'âge adulte, avec un syndrome parkinsonien ou une ataxie cérébelleuse et au moins un signe suggérant une dysautonomie, plus un signe supplémentaire en faveur. La déclaration définissait également les signes en faveur (signaux d'alerte) et les signes non en faveur du diagnostic d'AMS. Cependant, les améliorations du diagnostic précoce d'AMS restaient limitées (sensibilité lors de la première consultation clinique atteignant 41 % d'AMS possible selon le deuxième critère de consensus, contre 28 % selon le premier critère de consensus). De plus, seulement 18 % des patients remplissaient les critères d'AMS probable lors de la première consultation clinique.

Français Le délai médian entre la présentation du symptôme initial et le dysfonctionnement combiné moteur et autonome dans l'AMS (AMS probable) est de 2 ans, mais varie de 1 à 19 ans. Par conséquent, de nombreux patients atteints d'AMS qui présentent une insuffisance autonome isolée, un syndrome parkinsonien ou une ataxie cérébelleuse au cours de la phase précoce de la maladie ne seront pas diagnostiqués comme « possible » ou « probable » sur la base des critères diagnostiques actuels. De plus, la valeur prédictive positive élevée (86-100 %) des patients atteints d'AMS qui répondent aux critères « probables » a été contredite par Koga et al.1 montrant que 38 % de ces cas ont modifié le diagnostic final à l'autopsie. La présence d'insuffisance autonome et d'ataxie cérébelleuse étaient les principales causes d'erreur de diagnostic de démence à corps de Lewy (DCL) et de paralysie supranucléaire progressive (PSP), respectivement. En revanche, des symptômes de DCL et de PSP, tels que démence, hallucinations et paralysie du regard vertical, peuvent être observés chez les patients atteints d'AMS. Par conséquent, une révision du deuxième critère de consensus pour un diagnostic précoce et cliniquement définitif d'AMS est urgente.

Dr Kaufmann

Les critères diagnostiques cliniques actuels de l'atrophie multisystématisée sont excellents, mais ils pourraient être améliorés. À l'heure actuelle, la principale limite réside dans notre incapacité à diagnostiquer la maladie à un stade précoce de son évolution clinique. Il est largement admis qu'il s'agit d'une lacune importante si nous souhaitons tester des médicaments neuroprotecteurs ou modificateurs de la maladie.

Un autre ajout utile aux critères diagnostiques pourrait être un niveau de certitude plus élevé du diagnostic du vivant du patient. Actuellement, une ASM certaine nécessite une confirmation neuropathologique. Notre compréhension de la maladie s'est améliorée et il devrait être possible de définir des critères pour une ASM certaine diagnostiquée cliniquement. Cela pourrait faciliter la communication avec les patients et serait utile pour un recrutement et une interprétation adéquats des résultats des essais cliniques.

Même à un stade avancé de la maladie, il existe actuellement une différence marquée en termes de précision diagnostique entre les centres spécialisés et les cliniques de neurologie générale ou de soins primaires. Cet écart pourrait être réduit et le niveau de certitude diagnostique des centres spécialisés pourrait être accru grâce à des critères d'AMS cliniquement définis.

Avons-nous progressé dans notre compréhension de l’AMS et de l’identification des biomarqueurs ?

Dr Watanabe

Notre compréhension du mécanisme intrinsèque de l'AMS s'est constamment améliorée. La relocalisation de la phosphoprotéine-25a (p25a) de la gaine de myéline vers le soma des cellules oligodendrogliales, suivie de la formation d'inclusions cytoplasmiques de p25α, peut être un événement précoce chez les patients atteints d'AMS. L'expression, l'agrégation et la propagation de l'α-synucléine (α-syn) sont considérées comme étroitement associées à l'apparition et à la progression de la maladie. La neuroinflammation, la diminution de l'expression du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale, les troubles de l'autophagie et l'insuffisance mitochondriale peuvent également jouer un rôle essentiel dans la pathogenèse de l'AMS. Des variants fonctionnellement altérés de la COQ2 sont associés à un risque accru d'ataxie cérébelleuse à prédominance d'AMS (AMS-C) chez les patients d'origine est-asiatique. Sur la base de ces résultats, plusieurs thérapies modificatrices de la maladie telles que les cellules souches mésenchymateuses autologues (NCT02315027), les inhibiteurs de la myéloperoxydase pour améliorer l'activation microgliale (NCT02388295) et deux vaccins (PD01A et PD03A) contre l'α-synucléine (NCT02270489) ont été menées.

Concernant les biomarqueurs, le test de la fonction olfactive et la scintigraphie cardiaque à la 123I-méta-iodobenzylguanidine (MIBG) peuvent être utiles pour différencier la maladie de Parkinson (MP) et la DCL de l'AMS aux stades précoces. L'IRM pondérée en diffusion et la volumétrie automatisée individuelle peuvent constituer de bons marqueurs diagnostiques de l'AMS. Plusieurs radiotraceurs TEP candidats pour l'imagerie de l'α-syn agrégée sont en développement depuis des années. D'autres marqueurs peuvent être détectés par biopsie cutanée (détection de l'α-syn), par l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes et par les substances du sang et du liquide céphalorachidien (chaîne légère des neurofilaments, métabolite des catécholamines). Des protéines liées à la maladie, telles que l'α-synucléine totale, la DJ-1, la bêta-amyloïde et la protéine tau totale, peuvent également révéler des anomalies dans l'AMS. Cependant, il n'existe toujours pas de biomarqueurs fiables pour le diagnostic de l'AMS.

Dr Kaufmann

Bien que les biomarqueurs sanguins et du LCR ne soient pas encore satisfaisants, des progrès significatifs ont été réalisés en imagerie cérébrale et en phénotype clinique. Plusieurs anomalies à l'IRM cérébrale présentent une excellente spécificité pour étayer le diagnostic d'AMS à un stade clinique avancé, mais, malheureusement, aucune anomalie n'a encore été identifiée à un stade précoce.

J'ai été impressionné par l'utilité des tests olfactifs dans le diagnostic différentiel entre l'AMS et les troubles à corps de Lewy. Chez un patient parkinsonien, la préservation de l'odorat plaide fortement en faveur du diagnostic d'AMS. Ces données, ainsi que d'autres, n'étaient pas disponibles au moment du consensus actuel et méritent d'être discutées.

Avons-nous besoin de critères « MSA prodromique » ou « atrophie mono-systémique » ?

Dr Watanabe

En 2015, la Société internationale de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement (MDS) a proposé des critères diagnostiques cliniques pour la MP et des critères de recherche pour la MP prodromique. Avant de définir ces critères, le groupe de travail de la MDS a discuté de la question de la redéfinition de la MP et a fourni des points clés pour établir des critères diagnostiques : 1) une insistance excessive sur l’évitement des faux positifs peut conduire à la non-prise en compte de nombreux patients atteints de MP réelle, tandis qu’une insistance excessive sur l’inclusion de tous les patients atteints de MP conduit à des diagnostics faussement positifs. 2) l’importance des faux négatifs par rapport aux faux positifs varie selon l’objectif des critères. 3) les critères doivent intégrer différents niveaux de certitude, définis comme « MP clinique » (très spécifique, mais pas nécessairement sensible ou représentatif) et « MP possible » (équilibre entre spécificité et sensibilité).

Français Ces considérations semblent également importantes pour développer de meilleurs critères diagnostiques de l'AMS et s'appliquent aux critères de l'AMS clinique et prodromique (ou phase d'atteinte motrice ou autonome isolée - atrophie monosystémique). Établir un diagnostic précoce d'AMS peut être aussi difficile que diagnostiquer une MP prodromique. Kaufmann et al.2 ont démontré que 6 des 74 patients atteints d'insuffisance autonome pure se sont convertis en AMS au cours de la période de suivi. Cet article a également montré que la combinaison de la fonction olfactive et des taux plasmatiques de noradrénaline (NA) permettait de classer avec succès la MP/DLB (olfaction altérée, tendance à avoir des taux de NA plus faibles), l'insuffisance autonome pure (PAF) (olfaction normale et taux de NA plus faibles) et l'AMS (olfaction normale et tendance à avoir des taux plasmatiques de NA qui n'étaient pas bas). La scintigraphie cardiaque à la 123I-métaïodobenzylguanidine (MIBG) peut également différencier l'AMS de la MP, de la DLB et de la PAF. Les patients atteints d'ataxie cérébelleuse isolée et de syndrome parkinsonien isolé sont plus fréquemment observés respectivement dans les pays asiatiques et occidentaux. Une minorité significative de patients atteints de troubles du comportement en sommeil paradoxal idiopathique serait également associée à une ASM prodromique.

De vastes études observationnelles collaboratives et prospectives, incluant des examens cliniques, des IRM cérébrales et des analyses sanguines, olfactives, autonomes et génétiques, permettront de différencier l'AMS précoce d'autres affections de l'adulte, telles que les ataxies cérébelleuses sporadiques, la MP, la PSP et la DCL. D'autres troubles pouvant imiter les caractéristiques de l'AMS sont les lésions immunitaires, infectieuses, tumorales et vasculaires, ainsi que des maladies héréditaires telles que les ataxies spinocérébelleuses et le syndrome d'ataxie trémoreuse associée à l'X fragile.

Dr Kaufmann

Des critères diagnostiques pour l'AMS prodromique seraient extrêmement utiles. Il ne fait aucun doute que le processus neurodégénératif de toutes les synucléinopathies débute bien avant que les anomalies motrices ne soient cliniquement reconnues. Des critères de recherche sur les prodromes ont récemment été définis pour la MP, et nous devrions tenter de faire de même pour l'AMS. L'AMS étant une maladie rare et les données disponibles sur sa prévalence et son incidence étant limitées, cette tâche représente un défi majeur. Mais nous devons partir des données dont nous disposons. Il est intéressant de noter que plusieurs caractéristiques prodromiques sont communes à toutes les synucléinopathies, tandis que d'autres semblent spécifiques à l'AMS. Par exemple, un patient de sexe masculin présentant une hypotension orthostatique neurogène, une vessie neurogène et un trouble du comportement en sommeil paradoxal présente un risque élevé de MP prodromique, mais si son odorat est préservé, il pourrait être plus susceptible d'être atteint d'AMS. Chez ce même patient, une innervation sympathique cardiaque préservée, comme le montre par exemple une fréquence cardiaque plus élevée, peut également accroître le risque d'AMS. Les données des cliniques d'urologie et d'ORL suggèrent également des observations particulières chez les patients atteints d'AMS précoce. La spécificité de certaines de ces observations peut être faible, mais mérite néanmoins d'être étudiée.

Définir l'AMS prodromique comme catégorie de recherche pourrait accroître la sensibilisation à la maladie en urologie, en cardiologie et en ORL. Espérons que cela stimulera la recherche et la reconnaissance clinique de l'AMS.

Références

1. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire WP, Josephs KA, et al. Lorsque la DLB, la MP et la PSP se font passer pour l'AMS. Une étude d'autopsie de 134 patients. Neurologie. 2015 ; 85 : 404-12.

2. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, Biaggioni I, Low PA, Singer W, et al. Consortium sur les troubles autonomes. Histoire naturelle de l'insuffisance autonome pure : une cohorte prospective américaine. Ann Neurol. 2017 ; 81 : 287-297.