Prédicteurs précoces de l’évolution de la maladie de Parkinson – que savons-nous du trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) et de son lien avec la MP ?

Date: Février 2019
Préparé par un membre du SIC : Dr Susanne A. Schneider
Auteurs:  Susanne Schneider, MD; Ron Postuma, MD ; Daniela Berg, MD
Rédacteur en chef: Docteur Stella Papa

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative dont le tableau clinique est variable, avec des variantes à progression lente et rapide. Au moment de l'apparition des symptômes moteurs typiques, une proportion importante de neurones a déjà été perdue, mais les thérapies neuroprotectrices potentielles sont plus efficaces avant d'atteindre ce stade. Par conséquent, des efforts majeurs sont déployés pour identifier des marqueurs reflétant fidèlement l'évolution de la maladie, c'est-à-dire des marqueurs permettant soit une détection précoce, soit un pronostic de la maladie. Ces marqueurs incluent des marqueurs cliniques, d'imagerie, pathologiques et biochimiques. Face à un nombre croissant de publications dans ce domaine important, nous avons demandé à deux experts, les Drs Berg et Postuma, de présenter l'état actuel des connaissances sur les meilleurs prédicteurs précoces du développement et de l'évolution de la maladie de Parkinson.

Question 1: 

Comment diagnostique-t-on la maladie de Parkinson ? Quels sont les marqueurs les plus fiables et à quel stade peut-on la diagnostiquer ?

Docteur Postuma :

Le diagnostic de la MP clinique n'a pas beaucoup changé ; il repose encore principalement sur l'anamnèse et l'examen clinique. Nous recherchons un syndrome parkinsonien (bradykinésie fatigante associée à une rigidité et/ou un tremblement de repos). Ensuite, nous décidons, principalement en fonction des signes cliniques, s'il s'agit probablement de la MP ou d'une autre cause. Certaines spécificités ont changé ; par exemple, une hypotension orthostatique sévère précoce ne signifie plus uniquement une ASM, la démence n'exclut pas le diagnostic de MP (même chez un patient déjà atteint de DCL), et la MP familiale est de plus en plus reconnue. Nous disposons de nouveaux tests diagnostiques (par exemple, olfaction, scintigraphie à la MIBG) qui peuvent être utilisés pour étayer le diagnostic de MP. Néanmoins, la procédure semble familière chez la plupart des patients.

Les changements majeurs concernent le diagnostic des stades précoces, un domaine encore balbutiant. Nous sommes désormais capables de détecter de manière fiable la MP prodromique (qui est une vraie MP, mais à un stade plus précoce) en combinant les symptômes cliniques, notamment les troubles du comportement en sommeil paradoxal, la perte olfactive, l'insuffisance autonome pure, la constipation, etc. Nous disposons de biomarqueurs de neuroimagerie tels que la DAT-SPECT, la scintigraphie MIBG et de nouveaux marqueurs IRM permettant d'identifier la MP prodromique. De plus, nous pouvons presque certainement diagnostiquer de nombreux cas de MP prodromique (et clinique) au cours de la vie grâce à une biopsie tissulaire, notamment des glandes salivaires ou de la peau. Ces éléments sont tous inclus dans les critères de MP prodromique du SMD, dont une version actualisée sera publiée prochainement. Jusqu'à présent, le diagnostic de MP prodromique est principalement réalisé en recherche ; les implications thérapeutiques d'un diagnostic précoce ne sont pas suffisantes pour justifier un dépistage à grande échelle. Cependant, une fois les traitements neuroprotecteurs développés, la détection des patients atteints de MP prodromique deviendra un enjeu clinique crucial.

Question 2:  

Que savons-nous des marqueurs de l'évolution de la maladie de Parkinson ? Pouvons-nous prédire qui sera atteint d'une forme plus légère ou plus agressive de la maladie ? 

Dr Berg : 

Nous savons que le phénotype clinique ainsi que la pathologie sous-jacente, y compris la propagation de la neurodégénérescence, sont très hétérogènes dans la MP. Un groupe de travail du SMD sur les sous-types de la MP s'efforce actuellement de déterminer si nous disposons de données suffisantes pour définir des sous-types cliniques clairs.

Français Pourtant, d'après la pratique clinique et la littérature, il semble y avoir des indicateurs pour différentes formes de progression prédisant l'évolution de la maladie à un stade précoce. À cet égard, de plus en plus de preuves suggèrent que le RBD est associé à une charge de morbidité plus importante, à un risque accru de mortalité et à un pronostic relativement sombre. Une récente étude de grande envergure confirmée neuropathologiquement soutient cette notion et étend la prédiction de la progression individuelle en stratifiant les patients en fonction de la présence et de la gravité des fonctions motrices, non motrices, cognitives et du RBD au moment du diagnostic (De Pablo-Fernández et al., JAMA Neurol 2019). En utilisant une échelle semi-quantitative à quatre points et le 75e percentile comme seuil, une prédiction est suggérée selon trois groupes. prédominance motrice légère - scores moteurs et tous les scores non moteurs inférieurs au 75e percentile, malin diffus - soit un score moteur supérieur au 75e percentile et au moins 1 score non moteur supérieur au 75e percentile, soit les 3 scores non moteurs supérieurs au 75e percentile et intermédiaire - tous les autres. De plus, nous savons que les sous-types de MP génétiquement déterminés présentent différentes formes de progression. La MP-GBA, par exemple, est souvent associée à une progression plus rapide et à une apparition plus précoce et plus sévère des symptômes autonomes et des troubles cognitifs, tandis que les porteurs de la mutation LRRK2 présentent fréquemment une progression plus modérée de la maladie.

Question 3:

Que savons-nous du trouble du comportement en sommeil paradoxal en tant que facteur de risque de la maladie de Parkinson et d’autres troubles neurodégénératifs ?

Dr Schneider : 

Le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) est fortement associé aux maladies neurodégénératives, principalement à la maladie de Parkinson, mais aussi à d'autres maladies neurodégénératives. Une méta-analyse récente a montré que les patients atteints de TCSP présentaient un risque de 33 % à cinq ans de suivi, de 82 % à dix ans et de 10 % à quatorze ans de développer une maladie neurodégénérative. Si la majorité des patients atteints de TCSP ont évolué vers la MP (96 %), la démence à corps de Lewy (14 %) ou d'autres types de démence (43 %, dont la maladie d'Alzheimer et les troubles cognitifs légers ou les types de démence non précisés) étaient également fréquents (Galbiati et al. 25).

Question 4:

Le TCSP est-il associé aux synucléinopathies plutôt qu'aux taupoapathies ? Quelle est la spécificité du TCSP par rapport à la MP par rapport aux autres syncléinopathies ? Connaissons-nous les facteurs de risque du TCSP ?

Docteur Postuma :        

Il existe indéniablement un lien très fort entre le trouble du sommeil en sommeil et la synculéinopathie. Il est important de noter que ce lien n'est pas absolu : le trouble du sommeil en sommeil peut survenir dans des maladies autres que la synculéinopathie ; cependant, il est beaucoup moins fréquent et survient généralement plus tard, lorsque la maladie entraîne une dégénérescence généralisée du tronc cérébral. La meilleure preuve en ce sens provient d'une étude pathologique de 2013 menée par Brad Boeve, dans laquelle 98 % des personnes présentant un trouble du sommeil en sommeil confirmé par polysomnographie présentaient un dépôt de synucléine à l'autopsie. Ce résultat a été intégré aux nouveaux critères de consensus pour la DCL : désormais, un diagnostic confirmé par PSG chez un patient atteint de démence suffit à lui seul à poser le diagnostic de DCL (autrement dit, un trouble du sommeil en sommeil confirmé par PSG est désormais incompatible avec un diagnostic clinique de MA seul).  

La relation RBD-synucléine est particulièrement forte aux stades précoces, c'est-à-dire au stade « idiopathique » du RBD. À ce stade, plus de 95 % des patients qui développent une maladie neurodégénérative développeront une synucléinopathie. La preuve la plus convaincante provient d'une étude récemment publiée (mars 2019) par le groupe d'étude international RBD, portant sur 1280 XNUMX patients, et tous ceux qui ont développé un syndrome neurodégénératif défini présentaient un diagnostic clinique de synucléinopathie.  

Les facteurs de risque du TCSP sont assez inhabituels. Certains sont similaires à ceux de la maladie de Parkinson, comme l'utilisation de pesticides. D'autres sont sensiblement différents ; par exemple, les études semblent systématiquement montrer que les patients atteints de TCSP sont plus susceptibles de fumer (contrairement à la maladie de Parkinson) et ont un niveau d'éducation plus faible. Les gènes jouent également un rôle important : le facteur de risque génétique le plus courant est le gène GBA, qui présente une mutation chez environ 14 % des patients. Ce taux est en réalité plus élevé que dans la maladie de Parkinson. Il est également à noter que le phénotype clinique du gène GBA est assez similaire au sous-type clinique associé au TCSP (progression plus rapide, plus de démence, plus de perte autonome).  

Question 5:

Que dites-vous à vos patients atteints de RBD concernant leur risque de développer la MP, et sommes-nous proches d’avoir un traitement neuroprotecteur pour ces patients ?

Docteur Postuma :

Quant à savoir quoi dire au patient, c'est une question délicate. Chacun a évidemment le droit d'être pleinement informé, mais la quantité d'informations souhaitée varie considérablement d'une personne à l'autre (certains de mes patients ne souhaitent pas vraiment en entendre parler). Il n'existe donc pas d'approche universelle, et les cliniciens doivent faire preuve de subtilité et de flexibilité pour fournir l'information la plus complète possible à chaque patient. Il n'existe pas encore de traitement neuroprotecteur, mais il existe clairement un potentiel considérable pour tester ces thérapies chez les patients dont la maladie est suffisamment précoce pour en tirer un bénéfice maximal.

Dr Berg :

Tout d'abord, j'essaie de comprendre si une personne souhaite être informée du risque imminent lié au diagnostic de trouble du comportement en sommeil paradoxal. Il est important de prendre conscience des différences culturelles face à ce type de questions complexes. En Allemagne, la plupart des patients souhaitent en savoir plus. Je décris ensuite la longue période prodromique, qui dure des années, voire des décennies, et qui reflète une neurodégénérescence extrêmement lente. Cela conduit généralement à la question suivante : que peut-on faire pour stopper/ralentir la progression ? La réponse est double. Premièrement, je décris les efforts déployés à l'échelle mondiale pour trouver des thérapies modulant la progression de la neurodégénérescence, illustrés par plusieurs études en cours sur la MP précoce. La plupart des personnes sont reconnaissantes de voir ce qui est fait et de savoir que le processus neurodégénératif est très lent. Cependant, je ne termine jamais sans souligner le deuxième point : bien qu'il n'existe pas encore de médicament neuroprotecteur, il est bien connu que l'activité physique et certains éléments nutritionnels (notamment un régime méditerranéen riche en vitamines et polyphénols, comme le café et le thé noir/vert) peuvent avoir une influence positive. Cela permet à chacun de prendre soin de sa santé, ce qui est essentiel pour beaucoup. Tous sont invités à des suivis réguliers afin de détecter l'apparition de nouveaux symptômes, d'échanger et de s'informer des dernières avancées scientifiques, et enfin de rechercher eux-mêmes de nouvelles avancées.