Prescription hors AMM de thérapies modificatrices de la maladie à l'étude : équilibre entre risques et bénéfices incertains

Date: Juin 2018
Préparé par un membre du SIC : Connie Marras, MD, PhD
Auteurs: Dr Roger Albin; Dr Samuel A. Frank; Dr Albert Hung; Dr Soania Mathur
Rédacteur en chef: Docteure Stella M. Papa

Les progrès des techniques de criblage de médicaments à haut débit et des technologies d'intelligence artificielle (par exemple, Benevolent AI ou IBM Watson for Drug Discovery) accélèrent le processus de réorientation des médicaments. Compte tenu de l'efficacité inhérente à la réorientation des médicaments par rapport au développement de nouveaux composés adaptés à des usages thérapeutiques spécifiques, la réorientation des médicaments est une voie très recherchée pour identifier de nouveaux traitements contre des pathologies, et les troubles du mouvement ne font pas exception. Lorsque des données préliminaires sont publiées concernant le potentiel de réorientation d'un médicament existant pour traiter un trouble du mouvement, les cliniciens sont souvent confrontés à des questions de la part des patients quant à son utilisation pour eux en tant qu'individus, et tout aussi souvent à des demandes de facilitation d'accès au médicament. Ces demandes posent des défis éthiques, car les cliniciens tentent de peser les risques et les bénéfices, et d'équilibrer l'espoir dans des thérapies non encore éprouvées avec l'adhésion à la médecine factuelle. Notre seuil d'acceptation peut varier selon que le patient présente ou non une autre indication médicale pour un tel médicament (comme l'hypertension dans le cas de l'isradipine chez un patient atteint de la maladie de Parkinson). Dans le domaine des troubles du mouvement, la prescription hors AMM est monnaie courante, mais pour les médicaments réorientés, nous ne disposons pas d'un précédent de plusieurs décennies d'utilisation auprès de notre population de patients. Pour aborder cette question importante, nous avons invité trois experts du domaine, puis demandé à un clinicien également atteint de la maladie de Parkinson de nous présenter le point de vue global des deux parties.

Dr Roger Albin :

La prescription « hors AMM » de médicaments est courante en pratique clinique. La primidone, par exemple, est largement utilisée pour le traitement du tremblement essentiel sans indication approuvée par la FDA. De récentes recherches cliniques préliminaires ont suscité des pressions en faveur de la prescription hors AMM de médicaments tels que l'israpidine, le nilotinib et l'exénatide, qui pourraient être des agents modificateurs de la maladie de Parkinson (MP). Plusieurs de mes patients ont sollicité ces médicaments. Compte tenu de l'intérêt pour le « repositionnement » des médicaments, il est probable que ces demandes se multiplient. Je refuse ces demandes, car une telle prescription est contraire à l'éthique médicale.

Le principe de non-malfaisance est un pilier de la pratique clinique éthique (Beauchamp et Childress ; Principles of Biomedical Ethics, OUP, 2012). Aucun médicament n'est exempt de risques potentiels, et sa prescription à une population de patients, comme la MP, différente de la population cible initiale d'un médicament augmente le risque de risques graves. Une population de patients « hors indication » peut être plus exposée aux risques connus. Des interactions inconnues entre le médicament prescrit et le processus pathologique peuvent également entraîner des risques jusque-là méconnus. Compte tenu du taux de réussite ultime extrêmement faible des médicaments (toutes maladies confondues) entrant dans les essais de phase précoce, et compte tenu de l'absence de validité prédictive établie de nos modèles précliniques de la MP, la prescription « hors indication » de traitements prétendument modificateurs de la maladie pour la MP représente une prise de risques injustifiée pour la santé des patients.

Au niveau communautaire, je crois que ce type de prescription « hors AMM », aussi bien intentionnée soit-elle, conduit à une forme insidieuse de corruption intellectuelle et morale. Il est évident qu'une grande partie de nos pratiques cliniques manquent de fondements scientifiques solides. La prescription « hors AMM » est l'une des voies par lesquelles des thérapies insuffisamment évaluées s'infiltrent dans la pratique clinique. Il est très difficile de démanteler des pratiques établies. L'application de normes rigoureuses pour les nouvelles utilisations d'agents reconnus est essentielle pour améliorer la sécurité et l'efficacité des soins cliniques.

Dr Samuel A. Frank :

Les patients utilisent de nombreuses ressources pour identifier les interventions disponibles, en vente libre ou en développement, pour d'autres affections, en quête d'un remède potentiel à une maladie incurable. Lorsqu'on envisage d'utiliser des thérapies déjà approuvées pour d'autres affections, il convient de distinguer un agent modificateur potentiel de la maladie d'une intervention susceptible d'améliorer les symptômes. À moins de preuves claires qu'une intervention modifie l'évolution d'une maladie, on risque de donner de faux espoirs aux patients et de leur nuire. 

Si l'utilisation hors indication peut apporter un bénéfice symptomatique, nous pourrions améliorer la qualité de vie et le fonctionnement. Par exemple, si le potentiel modificateur de la maladie de Huntington de la paroxétine est uniquement basé sur des données in vitro, mais qu'elle présente des effets bénéfiques évidents sur l'humeur, le sommeil, l'anxiété, etc., nous pourrions être justifiés de la prescrire en traitement symptomatique. Dans ce cas, il serait essentiel de communiquer au patient que l'objectif principal est le traitement symptomatique, et non le traitement modificateur de la maladie.

Je suis d'accord avec le Dr Albin sur la nécessité de privilégier la non-malfaisance, mais les risques et les avantages potentiels d'une prescription hors indication varient. Prenons l'exemple d'un patient atteint de tremblement essentiel. Nombre de ces patients souffrent également d'hypertension. Au lieu d'ajouter simplement un autre médicament comme la primidone, nous pourrions choisir de remplacer un autre antihypertenseur par du propranolol, avec un risque minime d'effets indésirables. La situation se complexifie lorsque nous envisageons des médicaments entraînant davantage d'effets secondaires ou des interventions plus invasives ; par exemple, un patient atteint de dystonie cervicale demandant une solution plus « permanente » par la stimulation cérébrale profonde, pour laquelle les données sont limitées dans les dystonies focales. Dans ces cas, nous devrions envisager d'orienter les patients vers des interventions fondées sur des données probantes qui offrent un meilleur équilibre entre les effets indésirables et la fonction ou la qualité de vie.

Dr Albert Hung :

L'absence de traitements disponibles pour ralentir la progression ou modifier l'évolution de la maladie représente le plus grand besoin non satisfait dans la prise en charge de la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives. L'identification de médicaments déjà approuvés par la FDA pour une autre indication ou disponibles sans ordonnance offre l'opportunité d'accélérer le développement de thérapies indispensables. Ces médicaments réorientés présentent l'avantage d'être facilement disponibles et d'avoir un profil d'effets secondaires généralement reconnu (mais pas nécessairement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson). Cependant, avant toute utilisation clinique, il est essentiel que ces médicaments soient rigoureusement étudiés dans le cadre d'essais randomisés, en aveugle et contrôlés par placebo. En l'absence de telles preuves, je ne recommande ni ne prescris ces traitements. J'encourage les patients concernés à envisager de participer à des essais cliniques.

Lorsque des médicaments sont utilisés « hors AMM », les bénéfices du traitement doivent l'emporter sur les risques. Dans les cas où ces médicaments sont destinés à améliorer les symptômes, les bénéfices d'une utilisation hors AMM peuvent être cliniquement déterminés (par exemple, l'amantadine à libération immédiate pour les dyskinésies induites par la lévodopa, ou la quétiapine pour la psychose de la maladie de Parkinson), et le traitement peut être interrompu en l'absence de réponse positive. Cependant, la réponse aux traitements de fond présumés ne peut pas être suivie de la même manière. La prescription de ces médicaments peut entraîner une utilisation prolongée sans bénéfice et des effets secondaires potentiels. Dans certains cas, les patients motivés par l'instauration d'un traitement hors AMM peuvent vouloir prendre plusieurs médicaments de cette manière. Cela peut potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables et d'interactions médicamenteuses inconnues. Cela peut également conduire à des espoirs non fondés, au déni de la progression des symptômes, à une surcharge de médicaments (autant de facteurs qui peuvent dissuader les patients de prendre des traitements symptomatiques éprouvés susceptibles d'améliorer leur qualité de vie) et à des coûts financiers inutiles.

Je pense que la discussion sur l'opportunité d'utiliser ces médicaments est plus complexe et nuancée chez les patients ayant participé à des essais cliniques. Conscients des limites des modèles précliniques existants et des effets confondants des traitements symptomatiques dans les essais cliniques actuels, nous sommes tenus, en tant qu'investigateurs cliniques, d'aborder ces études avec équilibre. Les sujets participant à des essais randomisés contrôlés par placebo peuvent avoir des motivations différentes pour consentir à participer à ces études, mais il est probable qu'ils nourrissent un certain espoir que le traitement puisse leur être directement bénéfique. Il n'est pas surprenant qu'après avoir consacré beaucoup de temps et d'efforts à une étude – parfois jusqu'à plusieurs années –, ils souhaitent poursuivre un médicament expérimental réorienté tant qu'il existe un potentiel de bénéfice, surtout si le risque attendu est faible. Pour certains médicaments, la sécurité et la tolérance ont été évaluées de manière scientifiquement rigoureuse (par exemple, l'isradipine, Parkinson Study Group, Mov Disord 2013). Dans ces situations, je pense qu’il est approprié de discuter de manière réfléchie des avantages et des inconvénients de l’utilisation hors AMM avec les patients, étant entendu que son arrêt doit être envisagé si les essais cliniques ultérieurs ne parviennent pas à démontrer des preuves de bénéfice.

Le développement de médicaments contre la maladie de Parkinson connaît une période passionnante. Alors que nous réfléchissons à l'application en pratique clinique de médicaments réorientés dont le bénéfice potentiel n'est pas encore prouvé, il est important de peser soigneusement le pour et le contre. Selon la situation, il peut être pertinent d'évaluer si les patients sont candidats à une participation à un essai clinique ou s'ils présentent une autre indication thérapeutique. Notre défi consiste à trouver un équilibre subtil entre soins centrés sur le patient et pratiques fondées sur des données probantes.

Dr Soania Mathur :

En tant que médecin et patient atteint de la maladie de Parkinson, j'ai pu constater les défis omniprésents et incessants inhérents à cette maladie. Les patients sont naturellement animés par un sentiment d'urgence pour trouver des traitements plus efficaces et sont de plus en plus frustrés par un processus de développement de médicaments qu'ils jugent trop lent, encombré de bureaucratie et déconnecté du degré d'immédiateté ressenti par la communauté parkinsonienne. Le domaine du repositionnement des médicaments, avec l'efficacité de traitements ayant déjà passé avec succès les études d'innocuité et d'efficacité pour d'autres indications, suscite un vif intérêt chez les patients et est source d'espoir. L'annonce d'un traitement potentiellement efficace et repositionné, susceptible d'améliorer la qualité de vie, suscite l'espoir au sein de la communauté parkinsonienne. À l'ère de la technologie et des réseaux sociaux, l'accès à l'information est la norme. Mais ces informations ne proviennent souvent pas directement de la communauté scientifique. Nombre de patients ne sont pas capables de déchiffrer et d'interpréter le langage scientifique des essais cliniques et se fient aux interprétations des données par d'autres sources, comme les médias, qui ont souvent tendance à dramatiser les informations qu'ils véhiculent. Cela peut conduire des patients induits en erreur et à exiger un traitement potentiellement inefficace ou inoffensif. Les patients se tournent alors vers leur médecin dans l'espoir d'avoir accès à ce qu'ils considèrent comme une avancée thérapeutique.

Comment un médecin doit-il aborder cette question ? Personnellement, et comme d'autres l'ont exprimé lors de cette intervention, j'ai moi aussi un problème éthique à prescrire des médicaments pour des affections autres que celles indiquées et je me suis efforcé de ne pas le faire en pratique clinique. Ayant moi-même vécu cette maladie, ma position est toutefois plus nuancée. Plusieurs scénarios sont envisageables. Par exemple, l'utilisation de médicaments réorientés dont le profil de sécurité est connu (chez d'autres patients) pour le traitement symptomatique peut être raisonnable, car leurs effets peuvent être évalués cliniquement. Ou encore, si un patient présente des comorbidités justifiant la prescription d'un médicament, comme l'isradipine chez une personne hypertendue atteinte de la maladie de Parkinson, la décision est moins difficile. Cependant, contrairement aux traitements symptomatiques, qui peuvent être administrés pendant une courte période d'essai, la décision peut se compliquer pour les traitements de fond, qui nécessitent une administration à long terme, augmentant ainsi le risque d'effets secondaires et le fardeau financier, et pouvant, au final, ne pas aboutir à un résultat positif.

Je sais qu'en tant que patients, nous vivons avec l'idée qu'il n'existe actuellement aucun remède ; que, même si le maintien de la qualité de vie est primordial, le véritable besoin non satisfait dans la maladie de Parkinson réside dans un traitement capable de ralentir, voire d'arrêter, sa progression. Cependant, je m'inquiète de l'utilisation hors AMM de médicaments réorientés actuellement à l'étude à cette fin. Je crains au minimum que, dans le cas de traitements potentiellement modificateurs de la maladie, cela ne donne de faux espoirs à un groupe de patients qui, dans leur désespoir, cherchent souvent à ralentir la progression de la maladie. Je m'inquiète également des problèmes de sécurité liés à son action chez les patients parkinsoniens en particulier. Existe-t-il des effets secondaires ou des conséquences potentiels que nous n'avons pas encore observés dans d'autres pathologies ? Pourrions-nous, sans le savoir, causer davantage de dommages ?

Étant donné que la prise de décision partagée est attendue par les patients, la clé pour aborder ce scénario réside, selon moi, dans l'éducation. Pour atténuer le battage médiatique, les patients doivent participer à un échange sincère et être informés de l'état actuel de la recherche, que le traitement en question ait ou non produit des résultats tangibles, cliniquement pertinents, sûrs et susceptibles d'être efficaces. Et surtout, les patients doivent comprendre que le traitement en question, même s'il a été prescrit avec succès dans d'autres populations, n'est pas nécessairement transposable à la population parkinsonienne, tant en termes de sécurité que d'efficacité. Cela permet aux patients de faire un choix véritablement éclairé ou, du moins, de mieux comprendre le processus décisionnel.