Que nous disent réellement les mutations d’un seul gène sur ce qui ne va pas dans la maladie de Parkinson idiopathique ?
Date: décembre 2016
Auteurs: Dr Léonidas Stefanis, Ph. D. ; Dr Thomas Gasser, Ph. D. ; Roger Barker, MBBS, MRCP, Ph. D.
Rédacteurs: Dr Michael S. Okun et Dr Stella M. Papa
Au cours des vingt dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension des fondements génétiques de la maladie de Parkinson (MP). Ces avancées ont permis de mieux comprendre la pathogenèse de la MP, de développer de nouveaux modèles animaux de la maladie, de mettre en œuvre des thérapies expérimentales dans ces modèles et, récemment, de concevoir et de lancer des essais cliniques avec des agents potentiellement neuroprotecteurs.
Nous avons demandé aux Drs Thomas Gasser et Roger Barker de commenter les progrès continus dans ce domaine et la manière dont ils façonnent notre vision de la pathogenèse et du traitement de la maladie de Parkinson.
Dr Thomas Gasser : La découverte du gène de l'alpha-synucléine et ses conséquences en 1997 constituent l'exemple le plus frappant démontrant que cette forme particulière de maladie de Parkinson monogénique (mutations d'un seul gène) nous a beaucoup appris sur la maladie de Parkinson sporadique. Deux mois seulement après la publication de la mutation A53T-SNCA par Polymeropoulos et al. (Polymeropoulos et al., 1997), Spillantini et ses collaborateurs ont publié que la protéine codée est le principal constituant du corps de Lewy dans la maladie de Parkinson sporadique (Spillantini et al., 1997). Depuis, notre compréhension de la maladie de Parkinson a été bouleversée. Plus de dix ans plus tard, en 2009, des études d'association pangénomiques (GWAS) ont révélé que des variants communs de ce gène représentaient également le facteur de risque génétique le plus significatif pour la maladie de Parkinson sporadique, même si leur effet reste modeste. Néanmoins, cette découverte confirme clairement le rôle causal de l'alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson sporadique. D'autres loci génétiques porteurs de gènes impliqués dans des maladies monogéniques, tels que LRRK2, MAPT et GCH1 (le gène responsable de la dystonie dopa-sensible), ont été identifiés par des études d'association pangénomique (GWAS) dans la maladie de Parkinson sporadique. Ceci suggère que l'alpha-synucléine n'est pas une exception, mais reflète plutôt un principe général sous-jacent, décrit par Singleton et Hardy comme le concept de loci de risque pléiotropiques. Ce concept stipule que plusieurs variants, présentant des effets d'intensité variable, peuvent coexister au sein d'un même locus génétique, affectant à la fois les formes monogéniques et sporadiques d'une maladie.
Professeur Roger Barker : Les formes monogéniques de parkinsonisme ont permis d’identifier des voies critiques liées à cette maladie, comme le rôle de l’alpha-synucléine (grâce à la découverte de familles présentant une surexpression ou des mutations du gène codant pour cette protéine), ainsi que les dysfonctionnements mitochondriaux. Cependant, il serait inexact d’affirmer que cela nous a permis de découvrir un mécanisme unique et commun. Par exemple, les problèmes mitochondriaux dans la maladie de Parkinson étaient connus bien avant l’identification des premières formes génétiques de cette maladie ! De plus, la liste ultérieure des causes génétiques de la maladie de Parkinson a montré qu’il n’existe pas de mécanisme unique par lequel ces gènes anormaux provoquent la maladie. Ils peuvent plutôt affecter n’importe quel système homéostatique intracellulaire essentiel d’un neurone : par exemple, PINK1 perturbe les mitochondries ; Fbox7 perturbe le système ubiquitine-protéasome ; les mutations de GBA affectent le lysosome, etc.
De plus, certaines formes monogéniques de parkinsonisme présentent des présentations cliniques et une progression assez différentes (par exemple, les patients parkin positifs) et, plus important encore, une pathologie différente dans certains cas (ou du moins, aucune pathologie à corps de Lewy notable !). Ainsi, ces affections ne peuvent être assimilées à la MP idiopathique, beaucoup plus fréquente, et leur capacité à nous renseigner sur les véritables anomalies de cette dernière est incertaine. En effet, savoir que les médicaments utilisés pour traiter certains troubles psychiatriques (par exemple, les neuroleptiques) entraînent des effets secondaires parkinsoniens a permis d'identifier le rôle central de la dopamine dans l'expression clinique des différents aspects de la MP, mais ne nous a en aucun cas aidé à comprendre pourquoi les patients ont développé la MP.
Existe-t-il des caractéristiques cliniques distinctives dans les formes monogéniques de la MP ?
Dr Thomas Gasser : Hormis des antécédents familiaux importants (dans certaines familles dominantes), aucune caractéristique ne distingue la MP monogénique en tant que groupe. Une apparition précoce (< 40 ans) est clairement un facteur favorisant les cas à transmission récessive (la plupart causés par des mutations des gènes Parkin ou PINK1), et la grande majorité des rares cas à apparition TRÈS précoce (< 30 ans) seront monogéniques. Il existe également des caractéristiques distinctives entre les différents groupes de MP monogéniques : les cas récessifs développent généralement des fluctuations motrices précoces, mais sont dépourvus de démence et d'autres caractéristiques non motrices, tandis que la démence et l'hypotension orthostatique sont assez fréquentes dans les maladies associées à la GBA. Néanmoins, pour chaque gène, le spectre des manifestations de la maladie, y compris l'âge d'apparition, est large. Les patients atteints de la maladie de Parkin peuvent parfois avoir un âge d'apparition aussi tardif que 70 ans, et un consortium accumulant des données cliniques sur plus de 1700 porteurs de mutations LRRK2 a montré une fourchette d'âges d'apparition entre 20 et 90 ans. Ainsi, bien que certaines caractéristiques cliniques suggèrent une forme monogénique de MP ou même l'implication d'un gène spécifique, il est difficile de la prédire.
Professeur Roger Barker : Bien que certaines formes génétiques de parkinsonisme présentent une évolution clinique distincte (par exemple, les familles présentant une duplication ou une triplication de l’alpha-synucléine ; les patients porteurs de mutations du gène Fbox7), la majorité ne présente pas de caractéristiques cliniques distinctives. Il est évident que les cas à début très précoce ont une probabilité beaucoup plus élevée d’être d’origine génétique, et les patients atteints de parkinsonisme ont tendance à présenter davantage de troubles de la marche que ceux observés dans la maladie de Parkinson idiopathique. Cependant, dans les cas à début plus tardif, le phénotype clinique des formes génétiques peut être identique à celui observé dans la maladie sporadique, bien que certaines variantes génétiques soient associées à un phénotype plus sévère (par exemple, les hétérozygotes pour le gène GBA).
Existe-t-il une distinction pathogénique claire entre les formes mendéliennes de la MP ?
Dr Thomas Gasser : Si l'on s'en tient à l'image de multiples cascades pathogènes partiellement superposées, déclenchées par différents événements mutationnels, il ne serait pas nécessaire de distinguer catégoriquement les différentes formes de MP. On pourrait plutôt envisager des formes plus ou moins proches, plus ou moins éloignées, au sein d'un continuum. Dans ce contexte, une forme autosomique dominante (AD) classique de MP, causée par exemple par une triplication de la synucléine, et une forme autosomique récessive (AR) classique, représentée par une mutation PINK1, pourraient être considérées comme les extrémités de ce continuum, tandis que d'autres se situent entre les deux.
Professeur Roger Barker : La principale différence tient davantage à l’âge d’apparition qu’à la pathologie ou à l’évolution clinique en soi, et à l’aube de cette nouvelle ère du séquençage génétique, il est plus instructif de s’intéresser aux gènes et aux variants génétiques qui causent et font progresser la maladie plutôt qu’à savoir s’il s’agit de la forme AD ou AR – surtout compte tenu de la pathologie variée qui existe pour bon nombre de ces formes de MP (par exemple, les patients atteints de LRRK2).
Existe-t-il des voies communes de pathogenèse, de sorte que les médicaments, par exemple, qui fonctionnent pour les cohortes de synucléinopathie génétique peuvent être applicables aux cohortes LRRK2 ?
Dr Thomas Gasser : L'hétérogénéité clinique et pathologique suggère que même dans les cas monogéniques les plus « simples », il n'existe probablement pas de voie unique et unidirectionnelle entre la mutation et la maladie. Une meilleure représentation serait peut-être un réseau de cascades interconnectées et de boucles de rétroaction, où la mutation sous-jacente constituerait un événement initiateur dans les cas monogéniques. Cela suggère que des voies communes ou se chevauchant sont probables. Le choix de ces voies pour un traitement efficace pourrait dépendre de la ou des mutations initiatrices, mais aussi de divers facteurs modificateurs dans un cas donné.
Professeur Roger Barker : Il est certain que dans la maladie de Parkinson sporadique, plusieurs voies métaboliques sont affectées, ce qui, combiné, engendre la pathologie et les dysfonctionnements caractéristiques de cette affection. Cependant, la nature et le rôle crucial de ces voies restent inconnus. Si les formes génétiques du parkinsonisme ont permis d’identifier des acteurs potentiels, aucun n’a démontré sa prédominance dans la forme sporadique. Par conséquent, tout traitement ciblant une voie métabolique et développé pour une forme génétique connue de la maladie de Parkinson a peu de chances d’être aussi efficace chez les patients atteints de la forme sporadique, même s’il peut avoir certains effets modificateurs de la maladie. De même, les médicaments mis au point pour une forme génétique de la maladie de Parkinson ne seront pas nécessairement efficaces chez les patients atteints d’autres formes monogéniques. Ainsi, par exemple, la réduction/l'élimination de la production d'alpha-synucléine dans les familles présentant une surexpression d'alpha-synucléine ne devrait pas aider les patients porteurs de mutations LRRK2, car cette dernière affection peut avoir une pathologie primaire au niveau des mitochondries qui peut conduire chez certains patients à un problème secondaire d'agrégation protéique, lequel, dans ce cas, peut ne pas être pathogène mais simplement un biomarqueur d'un dysfonctionnement mitochondrial dans certaines cellules nerveuses.
Est-il utile de connaître le contexte génétique d’un patient alors que nous passons aux essais cliniques de thérapies modificatrices de la maladie ?
Dr Thomas Gasser : De toute évidence, les mutations génétiques ne peuvent presque jamais être considérées comme absolument déterministes en elles-mêmes. Même les mutations les plus fortes de l'alpha-synucléine (A53T), qui entraînent une forme rapidement progressive et sévère de la maladie de Parkinson, apparaissant généralement vers la quarantaine, ne sont pas totalement pénétrantes, de sorte que certains porteurs de mutations vivent en bonne santé jusqu'à un âge avancé. Il doit donc exister des modificateurs, probablement nombreux, certains faibles, d'autres forts ; certains génétiques, d'autres environnementaux, et tout effet génétique doit être pris en compte dans ce contexte complexe. Cela dit, il n'existe aucun patient parkinsonien (ni d'ailleurs aucune personne atteinte d'une autre maladie) chez qui le patrimoine génétique soit totalement indifférent. Il est donc clairement utile de connaître le patrimoine génétique de tout patient participant à un essai clinique ; non pas pour stratifier l'inclusion (cela reste une exception), mais surtout pour les analyses post-hoc, qui contribueront à générer de nouvelles hypothèses pour des approches stratifiées du traitement de la maladie de Parkinson.
Professeur Roger Barker : L'avantage d'utiliser des formes monogéniques de la maladie pour identifier le groupe à traiter dans un essai clinique est que les patients devraient être relativement homogènes. Bien que cela soit vrai par rapport à une cohorte non sélectionnée de patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique, cela ne signifie pas pour autant que tous les patients évolueront de la même manière. Par exemple, les patients atteints d'une autre maladie génétique du cerveau affectant les noyaux gris centraux, la maladie de Huntington (MH), présentent tous la même anomalie génétique, mais se manifestent et évoluent très différemment en clinique. En effet, dans la maladie de Parkinson, les patients porteurs de mutations du gène LRRK2 ne développent pas toujours la maladie et, lorsqu'ils la développent, cela peut se produire à des âges différents, de différentes manières et avec des pathologies différentes. Ainsi, bien que la connaissance du statut génétique des patients puisse aider à la conception des essais cliniques, elle ne devrait pas constituer le facteur principal, sauf si l'agent testé cible le problème génétique spécifique. Par conséquent, dans les essais utilisant des stratégies visant à réduire la production d'alpha-synucléine, il peut être préférable de recruter des familles dont les patients présentent une duplication ou une triplication du gène de l'alpha-synucléine. Enfin, l'utilisation de formes génétiques spécifiques de la maladie de Parkinson peut également induire en erreur la plupart des patients atteints de cette maladie. Par exemple, une thérapie ciblant très précisément la kinase affectée chez les patients porteurs de la mutation LRRK2 pourrait s'avérer très efficace chez ces patients, mais inefficace chez ceux atteints de la forme idiopathique de la maladie, qui ne présentent aucun problème lié à LRRK2 (voire même potentiellement aggraver leur état).
Les approches génétiques changeront-elles la façon dont nous réalisons les essais de médicaments à l’avenir ?
Dr Thomas Gasser : Les formes monogéniques de la MP sont rares. Bien qu'elles nous aient apporté un éclairage sans précédent sur les réseaux moléculaires impliqués dans la pathogenèse de la maladie, le développement d'un traitement ciblant les mutations est entravé par la quasi-impossibilité de constituer des cohortes de patients suffisamment importantes pour démontrer sans équivoque un effet thérapeutique. Il est donc peu probable que ces mutations pathogènes rares soient ciblées dans les études cliniques. La situation est probablement différente pour les variants dont la fréquence et l'intensité de l'effet se situent entre les mutations pathogènes rares et avérées et les facteurs de risque courants à faible effet détectés par GWAS. À l'heure actuelle, deux variants de ce type intermédiaire sont connus : la mutation LRRK2 G2019S (qui constitue en réalité un facteur de risque plus important) et, collectivement, un nombre considérable de variants pathogènes du gène GBA (glucocérébrosidase). Ces variants sont suffisamment courants pour permettre de constituer des cohortes significatives, et leur effet est suffisamment important (rapports de cotes compris entre 5 et 15 environ, ce qui correspond à une pénétrance de 30 à 40 % selon l'âge) pour suggérer qu'un médicament ciblant directement les conséquences aura un effet cliniquement pertinent. En fait, je prédis que les premiers essais basés sur les mutations dans ces populations seront menés très prochainement.
Professeur Roger Barker : Je pense que cela se produira à mesure que nous en apprendrons davantage sur la façon dont les variations génétiques courantes affectent le métabolisme des médicaments et influencent certains aspects de l'évolution de la maladie. À cet égard, il existe désormais des variants génétiques courants (qui ne sont pas des mutations) qui semblent modifier le cours de la maladie, et la stratification en fonction de ces facteurs pourrait s'avérer utile dans les essais cliniques. Par exemple, les patients atteints de la maladie de Parkinson et porteurs d'une mutation du gène GBA (qui, lorsqu'il est muté sur les deux gènes, provoque une autre affection, la maladie de Gaucher) ont tendance à présenter une progression plus rapide de la maladie et à développer une démence plus précoce. Ils pourraient donc être de bons candidats pour des essais cliniques visant à modifier l'évolution de la maladie. Je pense également qu'un meilleur enregistrement du profil génétique des patients deviendra une méthode plus courante pour la mise en place d'essais cliniques, car nous comprendrons mieux les mécanismes qui influencent l'expression de certains de ces gènes grâce au profilage épigénétique (c'est-à-dire l'étude des modifications importantes pour l'expression des gènes). Cependant, l'identification de formes plus monogéniques de la maladie de Parkinson aura un impact limité sur le développement de nouvelles thérapies modifiant l'évolution de la maladie. Au contraire, cela nous donnera l'assurance que les voies que nous étudions actuellement (qui sont la plupart, sinon la totalité, de celles qui fonctionnent normalement à l'intérieur de n'importe quelle cellule !) sont pertinentes, à un certain niveau, pour les événements fondamentaux qui définissent la maladie de Parkinson sur le plan pathogénique.
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