Tests génétiques pour les mutations GBA et LRRK2

Date: août 2018
Préparé par un membre du SIC : Roy Alcalay, MD, MS, Columbia University, New York, NY, États-Unis
Auteurs:  Jill S. Goldman, MS, MPhil, CGC; David K. Simon, MD, PhD; Nir Giladi, MD
Rédacteur en chef: Docteure Stella M. Papa

À propos des contributeurs
 

Blog préparé par un membre du SIC :

Roy Alcalay, MD, MS, Columbia University, New York, NY, États-Unis

Les tests génétiques ne font pas partie de l'évaluation systématique des personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP) et sont rarement proposés dans les formes tardives de la MP. Cependant, environ 5 % de la population d'origine européenne atteinte de la MP est porteuse de mutations du gène de la glucocérébrosidase (GBA) ou du gène LRRK2. Dans certaines populations, comme les Juifs ashkénazes et les Berbères d'Afrique du Nord, la prévalence des mutations atteint 35 à 40 %. Des études ont clairement démontré un lien entre le génotype et les caractéristiques phénotypiques, telles que la vitesse de progression de la MP. La reconnaissance clinique de ces mutations peut donc être importante pour le diagnostic et la prise en charge des patients. De plus, la connaissance du statut génétique est une condition préalable à la participation aux études interventionnelles basées sur la pathogénèse génétique de la MP. Par conséquent, nous nous interrogeons sur l'opportunité de recourir plus fréquemment aux tests cliniques pour le gène GBA et le gène LRRK2. Nous présentons ici une discussion sur ce sujet par trois experts, Mme Goldman et les Drs Simon et Giladi.

1. Quels sont les avantages et les préoccupations liés à la proposition de tests génétiques à des populations sélectionnées de patients atteints de la MP ?

Mme Goldman

La demande de tests génétiques pour la MP idiopathique est bien réelle. Pourtant, nombre de personnes souhaitant se faire dépister se tournent vers les tests en vente directe plutôt que vers les tests cliniques pratiqués par leur médecin. Pour certains, ces tests ne sont qu'une nouveauté et une information supplémentaire pour leur avenir. D'autres, en revanche, sont réellement préoccupés par des antécédents familiaux de MP ou par le diagnostic. Les tests en vente directe posent problème aux deux groupes. Les tests en vente directe ne permettent pas de dépister toutes les mutations pathogènes des gènes d'apparition tardive (GBA et LRRK2), ce qui signifie que les résultats sont dénués de signification pour de nombreuses ethnies. De plus, les tests en vente directe ne proposent souvent pas de conseil génétique pré- et post-examen pour les aider à se préparer et à interpréter les résultats. Certaines personnes consultent leur médecin après ces tests pour obtenir de l'aide pour l'interprétation des résultats. Quelle est l'alternative ? Les tests devraient être coordonnés par une équipe soignante composée d'un médecin et d'un conseiller en génétique. Cependant, même lorsque cela est possible, les tests restent extrêmement difficiles à réaliser. Très peu de laboratoires proposent des tests pour toutes les mutations LRRK2 et GBA sur un même panel, et ceux qui le font incluent de nombreux autres gènes sans rapport avec le diagnostic ou les antécédents familiaux du patient, ce qui pourrait révéler des mutations ou des variants potentiels de signification inconnue dans des gènes non apparentés, ouvrant ainsi la voie à une incertitude. Certains de ces laboratoires permettent au professionnel de santé prescripteur de personnaliser le panel en excluant les résultats de ces autres gènes. Les conseillers en génétique spécialisés dans les troubles du mouvement savent peut-être comment contourner le système, mais la plupart des médecins prescripteurs ne le savent pas.

L'idéal serait de disposer d'un panel spécifique comprenant uniquement les gènes GBA et LRRK2, facilement accessible aux médecins qui souhaitent le prescrire. Cela permettrait d'améliorer l'accès aux tests et d'en réduire le coût pour les patients. Le médecin prescripteur devrait parfaitement maîtriser l'information des patients concernant ces tests et l'interprétation des résultats. Il peut également orienter les patients vers des conseillers en génétique spécialisés en neurologie adulte ( www.nsgc.org ) ou vers les conseillers du laboratoire d'analyses médicales.

2. Considérez-vous que les données génétiques sont utiles dans la prise en charge (décision sur les médicaments et l’orientation chirurgicale) des patients atteints de MP ?

Dr Simon

Les facteurs à prendre en compte avant de recommander un test génétique pour les mutations des gènes GBA ou LRRK2 sont l'impact de la présence ou de l'absence d'une mutation sur le diagnostic, le pronostic ou le traitement. La planification familiale est un autre élément potentiel à prendre en compte, mais la plupart des patients atteints de la MP ont dépassé l'âge de procréer, et pour ceux qui ne le sont pas, l'impact de la présence ou de l'absence d'une mutation à pénétrance incomplète pour une maladie à début tardif sur la planification familiale reste incertain. Concernant le diagnostic, la réponse est « non ». La MP est un diagnostic clinique qui ne devrait pas être modifié par la présence ou l'absence de mutations GBA ou LRRK2. Concernant le pronostic, des données suggèrent des différences dans certaines caractéristiques cliniques associées à ces mutations, comme un déclin cognitif accéléré et une démence plus fréquente chez les patients atteints de la MP porteurs de mutations GBA. Cependant, la sensibilité et la spécificité d'une mutation GBA pour prédire la démence chez un patient atteint de la MP sans déficit cognitif majeur sont clairement insuffisantes pour justifier un test clinique pronostique. Cette position est analogue à celle qui s'oppose aux tests génétiques systématiques de l'apoE4, malgré leur association évidente avec un risque accru de maladie d'Alzheimer. L'absence de mutation GBA peut être faussement rassurante, car un pourcentage élevé de patients atteints de la maladie de Parkinson risquent à terme de développer un dysfonctionnement cognitif. Inversement, tous les patients atteints de la maladie de Parkinson porteurs de mutations GBA ne développent pas de démence. Des conseils, tels que la prise en compte des facteurs de risque vasculaire et la promotion de l'exercice physique et d'une alimentation saine, devraient être prodigués à tous, quel que soit leur génotype. À ce stade, le statut mutationnel n'a pas d'incidence sur le traitement médical. Il y a un grand espoir que cela change, grâce à des stratégies en cours de développement ciblant spécifiquement les mécanismes GBA ou LRRK2. Cependant, aucun traitement de ce type n'a encore été testé de manière adéquate dans le cadre d'essais cliniques ; la présence ou l'absence de mutations GBA ou LRRK2 n'a donc, à ce stade, aucune incidence sur le traitement. Un usage particulièrement pertinent des tests génétiques pour les mutations GBA et LRRK2 est de déterminer l'éligibilité aux essais cliniques ciblant les patients porteurs de mutations de ces gènes. Cependant, dans ce cas, les tests sont destinés à la recherche et non aux soins cliniques. Ainsi, même si certains patients souhaitent un test génétique « juste pour savoir », à ce stade, le test génétique clinique a peu d'impact sur la prise en charge clinique et ne devrait pas être systématiquement recommandé aux patients atteints de la MP. Cependant, j'envisage un avenir où le test génétique pour LRRK2 et GBA, et potentiellement d'autres facteurs génétiques associés à la MP, deviendra systématique pour tous les patients atteints de la MP, et guidera un traitement individualisé pour cibler des mutations génétiques spécifiques. Mais nous n'en sommes pas encore là.

Dr Giladi

La médecine personnalisée, une approche de plus en plus adoptée par les chercheurs, les cliniciens et les patients, promeut l'idée d'adapter un traitement à chaque patient en fonction de sa physiologie et de ses conditions de vie uniques. Contrairement à l'approche universelle utilisée jusqu'à présent, la médecine personnalisée prend en compte le patrimoine génétique, les comorbidités, l'âge, le sexe, le syndrome clinique, ainsi que la réponse aux médicaments et le profil de complications des patients. La maladie de Parkinson, dont l'âge d'apparition, la gravité des symptômes et la progression de la maladie varient considérablement, est un candidat naturel pour cette approche. 

Dix années de recherche menées à Tel-Aviv et à New York, ciblant les Juifs ashkénazes, ont permis d'identifier une composante génétique chez plus d'un tiers des patients, avec des manifestations cliniques spécifiques liées aux mutations des gènes LRRK1 et GBA. Nous avons observé que les porteurs de la mutation G3S du gène LRRK2 présentent un déclin cognitif moins important, des troubles de la marche plus précoces, une meilleure fonction olfactive, davantage d'insomnies et moins de troubles du comportement en sommeil paradoxal que les patients sans cette mutation. En revanche, les porteurs d'une mutation sur sept connue du gène GBA souffrent d'un déclin cognitif précoce et plus sévère, développent plus fréquemment une démence et présentent plus fréquemment des dyskinésies induites par la lévodopa, davantage de troubles psychiatriques et davantage de troubles autonomes que les patients sans mutation connue associée à la maladie. Nous avons récemment proposé que le traitement prenne en compte le statut génétique, bien sûr lors du recrutement pour les essais cliniques, mais aussi tout au long de la maladie, lors de l'élaboration de la stratégie thérapeutique.

Compte tenu des différences entre ces groupes de patients, nous pensons que la médecine personnalisée devrait être l'approche la plus évidente face aux patients ashkénazes atteints de la maladie de Parkinson. Des tests génétiques devraient être réalisés dans le cadre du diagnostic et le plan de traitement adapté au statut génétique du patient. Sachant que les patients porteurs d'une mutation du gène LRRK2 présentent une fréquence accrue de chutes, nous pouvons orienter vers une kinésithérapie précoce afin de freiner ces tendances et de préserver les capacités motrices existantes. Sachant que le blocage de la marche, un trouble moteur associé à la mutation du gène GBA, peut nous orienter vers des thérapies visant à retarder et à prévenir ces troubles des performances fonctionnelles, ainsi que leur association avec une diminution des fonctions motrices et cognitives. La dépression et l'anxiété, ainsi que les troubles du sommeil, symptômes courants de la maladie de Parkinson, doivent être pris en charge afin de prévenir un déclin physique plus important, tout en tenant compte du risque de chute et de la nécessité absolue de maintenir la vigilance chez ces patients. Une attention particulière doit être portée lors de l'orientation des patients atteints de GBA-PD vers une SCP et lors de la prescription de médicaments, ou d'associations médicamenteuses, connus pour altérer la cognition ou la vigilance, comme les anticholinergiques ou les agonistes dopaminergiques. De même, la fréquence accrue des troubles autonomes chez les patients atteints de GBA-PD nécessite une surveillance plus étroite des symptômes tels que l'hypotension orthostatique, la rétention urinaire, la constipation ou la dysfonction érectile, qui peuvent être aggravés par la prise d'antiparkinsoniens, d'antidépresseurs, d'antipsychotiques ou d'autres médicaments.

Nous pensons que l'expérience des Juifs ashkénazes devrait être appliquée à l'ensemble de la population parkinsonienne. La stratégie thérapeutique devrait être adaptée à chaque patient, à l'instar de ce qui se fait en oncologie, afin de bénéficier aux quatre millions de patients parkinsoniens vivant aujourd'hui dans le monde.

EN RÉSUMÉ

Les participants s'accordent à dire qu'une fois que suffisamment de données seront disponibles pour prédire le pronostic et adapter le traitement en fonction du statut GBA et LRRK2, le génotypage devra être systématiquement réalisé. Les participants sont partagés quant à savoir si ce stade de la recherche sur la MP a été atteint ; cependant, la tendance des essais cliniques axés sur les voies génétiques laisse entrevoir un avenir prometteur pour la médecine de précision dans la MP.