Traitement au mannitol pour la maladie de Parkinson

Date: le 2020 janvier
Préparé par un membre du SIC : Dr Roy Alcalay, M.Sc.
Auteurs: Dr Eliezer Masliah ; Dr David Arkadir, Ph. D. ; Brian Fiske, Ph. D.
Rédacteur en chef: Un Jung Kang, MD

De nombreuses vitamines et compléments alimentaires ont été testés pour le traitement de la maladie de Parkinson (MP), notamment la vitamine E, la coenzyme Q10 et l'inosine. L'idée qu'un complément alimentaire puisse être utile dans la MP est très prometteuse. Les vitamines et compléments alimentaires sont généralement bien tolérés et, si leur efficacité chez les personnes atteintes de la MP se révélait, ils pourraient potentiellement être utilisés chez les populations à risque pour la prévention de la maladie. Le mannitol est un édulcorant couramment utilisé comme substitut du sucre (approuvé pour les diabétiques) et obtenu par hydrogénation du fructose. Le traitement de la MP par le mannitol a connu un vif succès en Israël et dans le monde entier, avec un essai en double aveugle dont les résultats sont attendus en 2022. Trois experts discutent ici de la justification et de la meilleure méthodologie pour tester le mannitol dans le traitement de la MP. Le Dr Eliezer Masliah présente les bases scientifiques de l'utilisation du mannitol dans la MP. Les Drs. David Arkadir et Brian Fiske discutent des différentes méthodologies (c.-à-d. essai clinique, « recherche participative », autres) pour explorer le rôle potentiel du mannitol dans la MP.

Quelles sont les données scientifiques qui pourraient justifier l’utilisation du mannitol comme traitement pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ?

Dr Eliezer Masliah ; Institut national du vieillissement, Instituts nationaux de la santé, Bethesda, Maryland, États-Unis

Le processus neurodégénératif de la maladie de Parkinson et des troubles apparentés, tels que la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystémique, est associé à l'accumulation et à la propagation progressives de la protéine synaptique α-synucléine (α-syn). De ce fait, l'identification de composés capables d'interférer avec ce processus suscite un vif intérêt. Lors d'un criblage à petite échelle de petites molécules (principalement des polyols) capables d'inhiber l'agrégation de l'α-syn in vitro, le mannitol a été identifié comme l'un des composés prometteurs^¹ . L'utilisation d'un test de fluorescence ThT et de la microscopie électronique à transmission (MET) a permis de montrer que le mannitol inhibe la fibrillisation de l'α-syn aux faibles concentrations testées (0.225 M et 0.45 M), tandis que la concentration la plus élevée (0.9 M) diminue significativement la formation d'oligomères. Bien que les faibles concentrations de mannitol n'inhibent pas la formation d'oligomères d'α-syn, elles affectent leur structure secondaire. Par conséquent, nous supposons que le mannitol exerce son effet en dirigeant les oligomères d'α-syn vers une voie d'agrégation alternative, bien que cette possibilité reste à élucider.

Dans le cadre d'un premier test in vivo¹ ^, les effets du mannitol ont été évalués chez un modèle de drosophile transgénique exprimant une variante hautement agrégative de l'α-synucléine (A53T) dans son système nerveux et établi comme modèle de la maladie de Parkinson. Le mannitol a corrigé de manière significative leurs troubles locomoteurs. Cette correction s'est accompagnée d'une réduction d'environ 70 % des agrégats d'α-synucléine dans le cerveau des mouches traitées au mannitol, comparativement au groupe témoin.

Ces résultats ont été corroborés ultérieurement chez des souris transgéniques mThy1-α-syn, ayant reçu ^{quotidiennement} des injections intrapéritonéales de mannitol (1 g/kg) pendant quatre semaines, à partir de l'âge de 16 semaines. L'analyse immunohistochimique et le western blot ont révélé que le traitement au mannitol réduisait l'accumulation d'α-synucléine dans l'hippocampe, les ganglions de la base et la substance noire, principales régions cérébrales affectées par la maladie de Parkinson. L'accumulation totale d'α-synucléine dans le cerveau des souris transgéniques était diminuée, tant dans les fractions solubles qu'insolubles, comparativement aux souris transgéniques non traitées. De plus, le traitement au mannitol a atténué la perte de fibres dopaminergiques, comme en témoigne la restauration de l'immunoréactivité de la tyrosine hydroxylase dans les ganglions de la base.

Les mécanismes de neuroprotection médiés par le mannitol ne sont pas entièrement compris. Le blocage de l'agrégation et de la formation de multimères a-syn toxiques pourrait certainement jouer un rôle ; cependant, d'autres effets connexes, tels que les propriétés antioxydantes, pourraient être importants. De plus, il a été démontré que le mannitol augmente la protéine chaperonne moléculaire HSP-70, marqueur de la réponse cellulaire au stress ou aux blessures et participant au repliement des protéines et au contrôle de la qualité cellulaire.

Dr Arkadir, pouvez-vous décrire votre expérience et vos projets concernant les tests du mannitol chez les personnes atteintes de la MP ?

David Arkadir, MD PhD ; Centre médical Hadassah et Université hébraïque, Jérusalem, Israël

Des substances non brevetables, comme le mannitol, susceptibles de ralentir la progression de la maladie de Parkinson, voire de l'inverser, sont régulièrement proposées. Ces propositions s'appuient sur l'expérience personnelle de patients et de médecins, sur des hypothèses théoriques, sur des études épidémiologiques et sur des expériences animales in vitro ou in vivo . Un nombre suffisant de preuves est requis avant d'entreprendre des tests rigoureux sur l'effet réel de ces substances chez l'humain. Cependant, même lorsque suffisamment de preuves sont accumulées, certaines substances non brevetables ne seront jamais testées. L'histoire du mannitol nous éclaire sur le destin possible des substances non brevetables.

Le potentiel du mannitol à forte dose pour réduire l'agrégation de l'α-synucléine ( in vivo et in vitro ) et restaurer l'activité motrice dans le modèle de la drosophile de la maladie de Parkinson a été publié en 2013 (par Shaltiel-Karyo et ses collègues^¹). Suite à cette publication, quelques patients atteints de la maladie de Parkinson à travers le monde ont commencé à prendre du mannitol. À ce moment-là, le manque d'intérêt de la communauté médicale pour l'étude des effets du mannitol a conduit un groupe de personnes enthousiastes, personnellement touchées par la maladie de Parkinson, à créer Clinicrowd, un site web gratuit permettant de recueillir des données sur l'utilisation du mannitol par les patients. Le destin du mannitol a pris un tournant décisif lorsqu'en 2016, un patient israélien connu a publiquement révélé être atteint de la maladie de Parkinson et a décrit un bénéfice spectaculaire obtenu grâce au mannitol. Un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson ont alors commencé à prendre du mannitol, avec des témoignages subjectifs variables quant au soulagement des symptômes.

Cette situation, où un grand nombre de patients consommaient une substance dont l'efficacité avait été démontrée en préclinique dans des modèles expérimentaux, mais où l'absence d'essais cliniques robustes pour tester cette hypothèse, nécessitait un changement. Heureusement, un financement public (du ministère israélien des Sciences et de la Technologie) a été obtenu pour soutenir un tel essai. Le premier essai clinique en double aveugle sur le mannitol dans la maladie de Parkinson a débuté dans notre centre (Centre médical Hadassah, Jérusalem, Israël, identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03823638) fin 2018 et devrait se terminer début 2022.

Alors, qu'ai-je appris de l'histoire du mannitol ? Que le soutien public et philanthropique est crucial pour tester le véritable potentiel des substances non brevetables ; que des personnes enthousiastes peuvent plaider en faveur d'essais ; et qu'un peu de chance peut toujours aider, même pour les substances chimiques.     

Certains sites web (tels que CLINICROWD et Fox Insight) proposent une plateforme en ligne permettant aux personnes atteintes de la maladie de Parkinson de signaler l'effet d'interventions comme le mannitol sur leurs symptômes. Devrions-nous envisager ces outils alternatifs pour tester les vitamines et les compléments alimentaires dans la maladie de Parkinson, ou devrions-nous nous en tenir aux essais cliniques ?

Brian Fiske, PhD ; Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson, New York, NY, États-Unis

L'essai contrôlé randomisé est la référence absolue pour évaluer le bénéfice clinique des interventions thérapeutiques. Traditionnellement, ces essais sont menés en clinique, où les variables susceptibles d'influencer les critères d'évaluation peuvent être mieux contrôlées, ce qui renforce la confiance dans les résultats. Cependant, cette approche présente des difficultés. Les participants doivent résider à une distance géographique raisonnable des sites cliniques, ce qui limite l'inclusion des participants (y compris des communautés souvent plus diverses et sous-représentées) et peut retarder le recrutement des études. Les participants sont généralement évalués dans un environnement artificiel, ce qui fournit un bref aperçu de leur état de santé actuel, qui peut ne pas refléter fidèlement les problèmes rencontrés à domicile ou dans la vie réelle. De plus, les coûts liés au personnel des sites cliniques et les autres dépenses liées aux études (par exemple, transport, stationnement, etc.) peuvent augmenter le coût global des essais cliniques. Ces problèmes peuvent limiter le nombre d'essais financés et réalisés, réduisant ainsi le nombre d'idées potentiellement prometteuses pouvant être testées simultanément.

Grâce aux progrès technologiques, la possibilité de mener des études à distance via des plateformes en ligne suscite un intérêt croissant. Ces plateformes offrent la possibilité d'impliquer les participants où qu'ils soient, ce qui accroît leur participation et la diversité de leurs contributions, et accélère la collecte de données. Associées à d'autres technologies (par exemple, des dispositifs de télésurveillance), ces approches permettent d'enrichir les données et les informations recueillies lors d'un essai clinique. À titre d'exemple, la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson utilise son portail en ligne Fox Insight ( https://foxinsight.michaeljfox.org/ ) pour interroger des personnes atteintes de la maladie de Parkinson (ainsi que des personnes témoins) sur divers aspects liés à leur maladie. Plus récemment, en collaboration avec d'éminents experts cliniques, nous avons commencé à interroger les participants sur leur expérience de différentes interventions, telles que la pleine conscience et la méditation , afin de mieux comprendre l'impact de ces approches. Certaines données existantes pourraient être complétées par des informations concrètes issues d'une population plus large et plus diversifiée de personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Il est important de noter qu'il ne s'agit pas d'un débat sur la question de savoir si les méthodes d'essai en clinique ou en ligne sont les meilleures pour tester des interventions telles que le mannitol. Les plateformes en ligne peuvent fournir des informations qui ne sont pas forcément observables en clinique et à une échelle que les études traditionnelles ne pourraient jamais atteindre, mais par nature, elles sont complexes : de nombreux facteurs de confusion (par exemple, l'observance du traitement, la possibilité d'utiliser des témoins correctement en aveugle) sont beaucoup plus difficiles à gérer dans des environnements distants. Si des données solides, rigoureuses et bien contrôlées sont essentielles à la prise de décisions importantes concernant les investissements futurs dans le développement de médicaments ou les soins médicaux, un essai doit néanmoins répondre à des normes élevées, quels que soient le lieu et la manière dont les données sont obtenues. Les plateformes en ligne offrent actuellement la possibilité d'obtenir des données sur des questions permettant de mieux comprendre l'expérience et l'impact d'une intervention potentiellement prometteuse. Grâce à l'intégration de dispositifs de surveillance à distance et même à la possibilité de collecter des échantillons biologiques de base via des kits envoyés par courrier, elles pourraient même permettre de répondre à des questions plus complexes. Cependant, des investissements supplémentaires, une réflexion sur la conception et l'adhésion de la communauté pourraient être nécessaires pour créer des plateformes capables de véritablement remplacer la rigueur des essais traditionnels.

Alors, comment procéder avec le mannitol ? Un essai de phase II est déjà en cours en Israël. Il pourrait répondre à de nombreuses questions importantes concernant la sécurité, la tolérance et les effets potentiels sur la maladie et la progression des symptômes. Il serait intéressant d'examiner si des données supplémentaires concernant certains des résultats cliniques actuellement prévus pour l'essai pourraient être enrichies (ou au moins enrichies) par des données collectées sur des plateformes en ligne afin de vérifier ou de comprendre les signaux observés lors de l'essai officiel. Un tel modèle hybride pourrait être utile pour mieux comprendre la valeur et l'impact du mannitol (ou d'autres médicaments similaires), tout en fournissant des données sur le potentiel réel des plateformes en ligne pour tester de futurs traitements prometteurs contre la maladie de Parkinson.

Références

¹ Shaltiel-Karyo R, Frenkel-Pinter M, Rockenstein E, Patrick C, Levy-Sakin M, Schiller A, Egoz-Matia N, Masliah E, Segal D , Gazit E. J Biol Chem. 14 juin 2013;288(24):17579-88. PMC3682557