Hallucinations multisensorielles et délires dans la maladie de Parkinson

Date: Mai 2018
Préparé par un membre du SIC : Praween Lolekha, MD, MSc
Auteurs:  Dr Joseph H. Friedman; Dr Gregory Pontone; Dr Jorge L. Juncos
Rédacteurs: Stella Papa, MD et Un Kang, MD

Les hallucinations et les délires sont fréquents dans la maladie de Parkinson (MP), qu'ils soient associés ou non à une démence. Ces symptômes psychotiques peuvent être une source de grande inquiétude pour les patients et leurs aidants. Les hallucinations dans la MP peuvent survenir dans n'importe quelle modalité sensorielle et parfois simultanément. Jusqu'à 40 % des patients atteints de la MP, la plupart sous polythérapie, signalent ces symptômes. Bien que la cause de ces symptômes ne soit pas encore totalement élucidée, de nouvelles données suggèrent qu'ils résultent de la progression de la pathologie sous-jacente dans plusieurs régions cérébrales, révélée ou exacerbée par les médicaments contre la MP. Les Drs Friedman, Pontone et Juncos, experts en la matière, aborderont les points clés à la lumière des récentes avancées de la recherche.

Quelles sont les présentations courantes des symptômes psychotiques dans la MP et en quoi diffèrent-elles des autres troubles ?

Dr Friedman

Les hallucinations sont de loin les symptômes psychotiques les plus fréquents. Elles sont principalement visuelles, les hallucinations auditives étant environ deux fois moins fréquentes, et les autres, principalement tactiles, beaucoup moins. De plus, les patients atteints de la maladie de Parkinson rapportent souvent des « hallucinations de présence », qui se traduisent par la sensation de présence de quelqu'un ou de quelque chose, généralement derrière ou sur le côté, hors de vue. Lorsque le patient cherche la personne ou l'animal, il n'y a rien. Ce ne sont pas de véritables hallucinations, mais nous utilisons quand même cette terminologie. On parle d'« hallucination de passage » pour les hallucinations visuelles, qui se produisent dans le champ visuel périphérique. Il s'agit généralement d'ombres, de chats ou de chiens qui passent, mais lorsque la personne les regarde, les images disparaissent. Les hallucinations « majeures » sont généralement visuelles, représentant des personnes ou des animaux non menaçants, ignorant le patient. Elles ont tendance à se reproduire et représentent généralement la même image à chaque fois. Les hallucinations auditives sont généralement un peu différentes : musique provenant d'une autre pièce, radio allumée, conversations dans le couloir incompréhensibles. Les hallucinations tactiles se caractérisent généralement par la sensation d'un petit animal ou d'un insecte rampant sur la peau. Elles sont généralement gênantes, mais moins gênantes qu'elles ne le paraissent. Les hallucinations olfactives et gustatives sont rares.

Les délires, croyances fausses et irrationnelles, non fondées sur des données réelles, sont généralement paranoïaques, avec un sentiment d'infidélité conjugale, des pensées selon lesquelles les soignants volent ou égarent volontairement des objets, ou que le patient doit être interné. Dans les troubles psychiatriques primaires, comme la schizophrénie ou la dépression sévère avec psychose, les hallucinations sont généralement auditives et revêtent une importance émotionnelle significative, exprimant des propos négatifs et dénigrants lorsque le patient se sent mal dans sa peau, ou des choses merveilleuses s'il souffre de délires de grandeur.

Dr Pontone

Historiquement, la schizophrénie est considérée comme l'exemple type d'un trouble psychotique. Les symptômes incluent le plus souvent des hallucinations auditives, le fait d'entendre plusieurs voix parler de la personne atteinte ou s'adresser à elle, et des pensées délirantes, qui sont des croyances fausses, fixes et idiosyncrasiques. Un discours et un comportement désorganisés sont également des symptômes de la schizophrénie. Outre ces « symptômes positifs », les personnes schizophrènes peuvent présenter des « symptômes négatifs », tels que la négligence des obligations personnelles comme l'hygiène et la socialisation, et même un manque de motivation pour participer aux activités quotidiennes. L'ensemble de ces symptômes provoque un syndrome psychiatrique pénible, qui entraîne une « spiritualité négative » avec une diminution de la capacité à fonctionner au quotidien et une difficulté croissante à différencier les expériences hallucinatoires de la réalité.

La psychose dans le trouble de la personnalité limite la schizophrénie, tant au niveau des symptômes que du syndrome. Par exemple, les hallucinations auditives sont beaucoup plus fréquentes que les hallucinations visuelles dans la schizophrénie, tandis que l'inverse est vrai dans le trouble de la personnalité limite. De même, les délires surviennent chez presque toutes les personnes atteintes de schizophrénie, mais ne sont présents que chez une minorité de personnes atteintes du trouble de la personnalité limite. Outre les différences quantitatives concernant la modalité sensorielle affectée et la fréquence des délires, il peut également exister des différences qualitatives dans la manière dont les symptômes sont vécus, comme une plus grande préservation de l'insight dans la psychose du trouble de la personnalité limite (par exemple, la perception de l'irréalité de ce que l'on voit) et la façon dont les fausses expériences affectent le comportement. Les symptômes négatifs ne sont pas couramment décrits comme faisant partie de la psychose du trouble de la personnalité limite, bien que l'apathie, l'aplatissement émotionnel et d'autres éléments conjugués des comportements négatifs schizophréniques soient souvent associés au trouble de la personnalité limite en général. Enfin, on pense que le déclin de la capacité à fonctionner dans la schizophrénie est directement attribuable à la progression du syndrome psychiatrique, tandis que la psychose liée à la maladie de Parkinson est plus souvent considérée comme associée à l’administration de médicaments dopaminergiques exogènes et parallèle à la progression d’autres symptômes liés à la maladie de Parkinson, tels que les troubles cognitifs.

Dr Juncos

Je partage l'avis de mes collègues : les hallucinations visuelles constituent le symptôme psychotique le plus fréquent dans le trouble de la personnalité parkinsonienne. Dans le trouble de la personnalité parkinsonienne sans démence, on observe une progression progressive des illusions visuelles avec rétention d'intuition vers des hallucinations visuelles dans un contexte de perception par ailleurs claire et sans trouble majeur de l'humeur. En revanche, dans les affections psychiatriques primaires et dans la démence, ces deux dernières affections sont presque toujours présentes. Historiquement, les hallucinations dans le trouble de la personnalité parkinsonienne apparaissent d'abord lors des transitions de l'éveil au sommeil et inversement, au crépuscule. Plus le patient est atteint de troubles cognitifs, plus l'expérience risque d'être bouleversante et de déclencher une réaction. Il peut conserver une intuition précoce et être facilement convaincu que ce qu'il vit n'est pas réel. De manière très stéréotypée, les patients rapportent que les images et les personnages de l'hallucination ne parlent pas et ne répondent pas. Le patient peut « entendre » des marmonnements en arrière-plan provenant de la direction de l'hallucination et voir les lèvres des personnages bouger. Si le patient tente de tendre la main et de toucher les personnages, ceux-ci disparaissent généralement. Les « hallucinations lilliputiennes », c'est-à-dire le fait de voir des personnes de petite taille, constituent une autre forme particulière et assez courante d'hallucination induite par la drogue dans la MP.

Les délires sont généralement moins fréquents mais plus perturbants que les hallucinations et suggèrent une déficience cognitive plus importante. Ils sont plus difficiles à traiter et plus difficiles à gérer pour les familles. Comme dans la maladie d'Alzheimer, ces délires évoquent généralement l'infidélité et le vol d'objets de valeur. Le syndrome de Capgras est particulièrement remarquable, car il s'agit d'un syndrome d'identification erronée où le patient croit qu'un proche a été remplacé par un imposteur. 

Compte tenu des recherches les plus récentes, que savons-nous maintenant sur la cause de ces symptômes ?

Dr Friedman

On en sait encore peu sur la cause. Il est particulièrement intéressant de constater que les hallucinations et les délires sont identiques à ceux observés chez les patients atteints de démence à corps de Lewy qui ne prennent aucun médicament contre la maladie de Parkinson. Les principaux facteurs de risque de ces symptômes sont la démence et les troubles du comportement en sommeil paradoxal, bien qu'une déficience visuelle augmente également le risque. Cependant, un rapport de l'année dernière a noté qu'un pourcentage significatif de patients atteints de la maladie de Parkinson non démente souffraient occasionnellement d'hallucinations de passage ou de présence avant le diagnostic de la maladie.

Dr Pontone

Insuffisant. Bien qu'un consensus se dégage sur les régions cérébrales susceptibles d'être impliquées, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes de la psychose dans la MP. Actuellement, même les substrats neurochimiques de la psychose dans la MP sont controversés. Cependant, il est généralement admis que la dopamine, l'acétylcholine et la sérotonine sont probablement impliquées dans une certaine mesure. Plusieurs études démontrent que la prévalence de la psychose est plus élevée chez les patients traités par thérapies de substitution de la dopamine que chez ceux n'ayant jamais pris de traitement. Cependant, la relation n'est pas nécessairement linéaire : l'incidence n'augmente pas avec l'augmentation de la dose de lévodopa. Une diminution des taux d'acétylcholine est associée à des troubles cognitifs et à la démence dans la MP et est suspectée de contribuer au risque de psychose dans la MP. Cependant, les stratégies visant à restaurer l'acétylcholine, telles que les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, n'améliorent pas de manière fiable la psychose et de nombreux patients sans démence ni troubles cognitifs importants présentent une psychose dans la MP. La sérotonine, les neurones sérotoninergiques, ou peut-être une dysrégulation des récepteurs 5HT-2A, pourraient également jouer un rôle direct ou indirect dans la production de symptômes psychotiques. De nombreux antipsychotiques atypiques, ainsi que le nouvel antipsychotique utilisé dans la maladie de Parkinson, la pimavansérine, agissent en modulant la sérotonine (par exemple, en tant qu'agoniste inverse) au niveau des récepteurs 5HT-2A.

Dr Juncos

L'âge avancé et les symptômes avancés sont les principaux facteurs de risque, ce qui indique clairement que plus la pathologie de la MP est avancée, plus le risque de symptômes psychotiques est élevé. Les voies anatomiques associées à la physiopathologie des hallucinations dans la MP comprennent des dysfonctionnements des voies visuelles allant de la rétine au cortex visuel, puis aux aires d'association visuelle. On observe également des altérations fonctionnelles dans d'autres régions connectées au cortex frontal, telles que les modifications corticostriatales résultant de la dénervation dopaminergique. Sur le plan biochimique, l'augmentation de la transmission dopaminergique médiée par les traitements médicamenteux dopaminergiques dans la MP, liée à l'hypersensibilité des récepteurs, joue clairement un rôle important dans les hallucinations. Les inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques peuvent ainsi atténuer la gravité des symptômes psychotiques, mais ne les éliminent généralement pas complètement, ce qui suggère que d'autres mécanismes sont également en jeu. Une meilleure compréhension de la phénoménologie, associée à des recherches plus poussées sur la physiopathologie, est nécessaire pour approfondir notre compréhension des mécanismes, la prévention, de meilleures options thérapeutiques et le pronostic.

D'autres affections concomitantes au trouble de la personnalité parkinsonienne, comme la démence, la dépression, l'insomnie chronique et les parasomnies, ainsi que l'exposition chronique à divers psychotropes, augmentent la vulnérabilité des patients atteints de trouble de la personnalité parkinsonienne aux symptômes psychotiques. Dans ces cas, le tableau clinique peut être plus complexe que celui décrit précédemment et plus difficile à traiter. 

Il est également fréquent que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des symptômes psychotiques présentent des troubles du sommeil allant de l'insomnie à des réveils fréquents, dus à diverses causes telles que des symptômes urinaires, la réapparition nocturne des symptômes de la maladie et une maladie affective concomitante. D'après mon expérience, pour une prise en charge efficace des symptômes psychotiques, il est impératif de traiter l'insomnie et ses causes potentielles dès le début du traitement de la psychose.

Puisqu'il est clair que tous les patients traités pour la MP ne développent pas d'hallucinations, il existe une vulnérabilité individuelle évidente qui reste à élucider. Compte tenu des nombreuses études utilisant des antagonistes/agonistes inverses de la dopamine et de la sérotonine (par exemple, quétiapine, olanzapine, pimavansérine) qui ont échoué ou démontré un effet modeste sur l'élimination des hallucinations, il est clair que le mécanisme s'étend probablement au-delà de la modulation de l'hypersensibilité et de l'hyperstimulation des récepteurs de la dopamine ou de la sérotonine. La fréquence plus élevée de ces phénomènes dans la MP avec démence indique que la pathologie cholinergique joue probablement un rôle, comme observé dans la DCL et la MP-maladie d'Alzheimer, et donc le rôle des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, comme mentionné précédemment. À l'avenir, il sera important d'établir précocement chez quels patients ces symptômes peuvent être simplement tolérés et surveillés, et chez quels patients les symptômes sont susceptibles de progresser s'ils ne sont pas contrôlés de manière énergique. Enfin, étant donné le rôle clé des transitions veille-sommeil dans la présentation initiale de ces symptômes, et l’importance d’améliorer le sommeil pour contrôler les hallucinations, quel rôle joue le sommeil anormal dans la génération de ces symptômes ?

Que recommanderiez-vous pour la prise en charge générale des symptômes psychotiques dans la MP ?

Dr Friedman

Lorsque des symptômes psychotiques apparaissent, ils doivent être discutés avec le patient, mais ne sont pas toujours traités. Tous les experts s'accordent à dire que les causes contributives, telles que les maladies, en particulier les infections, doivent être prises en compte et que les médicaments non liés à la maladie de Parkinson, notamment les anticholinergiques utilisés pour les problèmes de vessie hyperactive, doivent être réduits, voire supprimés, si possible. Une fois ces médicaments réduits au maximum, les médicaments contre la maladie de Parkinson doivent être réduits au plus bas niveau toléré. Si, après toutes ces mesures, les symptômes psychotiques persistent, ils doivent être traités. Aucun essai comparatif n'a été réalisé sur les médicaments utilisés pour la psychose liée à la maladie de Parkinson. Les inhibiteurs de la cholinestérase ont été recommandés pour les patients atteints de psychose liée à la maladie de Parkinson et atteints de démence. La clozapine s'est avérée extrêmement efficace et est approuvée à cet effet dans certains pays, mais pas aux États-Unis. La pimavansérine, un nouveau médicament non inhibiteur des récepteurs de la dopamine, s'est avérée efficace et n'est actuellement approuvée qu'aux États-Unis. Des questions ont récemment été soulevées quant à sa sécurité, mais les données fiables sont rares. Bien que trois essais en double aveugle contrôlés par placebo sur la quétiapine aient échoué, de nombreux experts continuent de recommander son utilisation.

Lors du choix entre la clozapine et les inhibiteurs de la cholinestérase ou la pimavansérine, le délai d'amélioration doit être pris en compte. Des publications montrent qu'une amélioration considérable est observée après 7 jours sous clozapine, tandis que les données sur la pimavansérine indiquent que le bénéfice apparaît après 4 semaines et atteint son maximum après 6 semaines. Il n'existe aucune donnée sur le délai d'amélioration avec les inhibiteurs de la cholinestérase, mais il faut probablement compter entre 6 et 8 semaines. Je recommande la quétiapine ou la clozapine aux patients en détresse et nécessitant une amélioration rapide. Pour les patients présentant des troubles psychotiques tolérables mais gênants, je recommande la pimavansérine, bien que les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être envisagés. Bien que les doses de clozapine requises soient très faibles, le risque de leucopénie et d'agranulocytose reste le même, indépendamment de la dose, et une surveillance sanguine est donc nécessaire. Il convient de noter que, bien que la clozapine et la quétiapine soient souvent administrées deux ou trois fois par jour pour la schizophrénie, une seule dose au coucher est généralement suffisante pour la MP.

Dr Pontone

Les antipsychotiques sont souvent utilisés pour traiter les hallucinations, les délires et les troubles du comportement résultant de la psychose liée à la maladie de Parkinson. Cependant, les antipsychotiques classiques et la plupart des antipsychotiques atypiques, même modérément affins pour le récepteur dopaminergique D2, doivent être évités dans la psychose liée à la maladie de Parkinson en raison de leurs effets moteurs indésirables. Une revue de la Movement Disorder Society a jugé que seules la clozapine, la quétiapine et la pimavansérine étaient sans danger dans la psychose liée à la maladie de Parkinson, car ces médicaments ont une affinité faible, voire nulle, pour le récepteur D2 (Seppi et al., 2011). Cependant, l'efficacité de la quétiapine est insuffisante, et ces trois agents pourraient potentiellement augmenter le risque de mortalité chez les patients âgés atteints de la maladie de Parkinson et présentant une psychose liée à la démence.

Dans la MP non démente avec psychose, la pimavansérine est probablement la mieux tolérée et la plus facile à prescrire, car une titration posologique est généralement inutile. En cas de psychose MP associée à des troubles importants du sommeil ou à une agitation, j'envisage souvent la quétiapine en première intention. La quétiapine est sédative et peut aider les patients à s'endormir, réduire l'agitation et peut être utilisée PRN pour surmonter les troubles du comportement sans risque excessif de somnolence prolongée grâce à sa demi-vie relativement courte (six heures). En raison du risque accru d'effets indésirables et de la nécessité d'une surveillance sanguine fréquente, je réserve généralement la clozapine aux cas n'ayant pas répondu à la fois à la quétiapine et à la pimavansérine.

Quelles sont les présentations courantes des symptômes psychotiques dans la MP et en quoi diffèrent-elles des autres troubles ?

Dr Friedman

Les hallucinations sont de loin les symptômes psychotiques les plus fréquents. Elles sont principalement visuelles, les hallucinations auditives étant environ deux fois moins fréquentes, et les autres, principalement tactiles, beaucoup moins. De plus, les patients atteints de la maladie de Parkinson rapportent souvent des « hallucinations de présence », qui se traduisent par la sensation de présence de quelqu'un ou de quelque chose, généralement derrière ou sur le côté, hors de vue. Lorsque le patient cherche la personne ou l'animal, il n'y a rien. Ce ne sont pas de véritables hallucinations, mais nous utilisons quand même cette terminologie. On parle d'« hallucination de passage » pour les hallucinations visuelles, qui se produisent dans le champ visuel périphérique. Il s'agit généralement d'ombres, de chats ou de chiens qui passent, mais lorsque la personne les regarde, les images disparaissent. Les hallucinations « majeures » sont généralement visuelles, représentant des personnes ou des animaux non menaçants, ignorant le patient. Elles ont tendance à se reproduire et représentent généralement la même image à chaque fois. Les hallucinations auditives sont généralement un peu différentes : musique provenant d'une autre pièce, radio allumée, conversations dans le couloir incompréhensibles. Les hallucinations tactiles se caractérisent généralement par la sensation d'un petit animal ou d'un insecte rampant sur la peau. Elles sont généralement gênantes, mais moins gênantes qu'elles ne le paraissent. Les hallucinations olfactives et gustatives sont rares.

Les délires, croyances fausses et irrationnelles, non fondées sur des données réelles, sont généralement paranoïaques, avec un sentiment d'infidélité conjugale, des pensées selon lesquelles les soignants volent ou égarent volontairement des objets, ou que le patient doit être interné. Dans les troubles psychiatriques primaires, comme la schizophrénie ou la dépression sévère avec psychose, les hallucinations sont généralement auditives et revêtent une importance émotionnelle significative, exprimant des propos négatifs et dénigrants lorsque le patient se sent mal dans sa peau, ou des choses merveilleuses s'il souffre de délires de grandeur.

Dr Pontone

Historiquement, la schizophrénie est considérée comme l'exemple type d'un trouble psychotique. Les symptômes incluent le plus souvent des hallucinations auditives, le fait d'entendre plusieurs voix parler de la personne atteinte ou s'adresser à elle, et des pensées délirantes, qui sont des croyances fausses, fixes et idiosyncrasiques. Un discours et un comportement désorganisés sont également des symptômes de la schizophrénie. Outre ces « symptômes positifs », les personnes schizophrènes peuvent présenter des « symptômes négatifs », tels que la négligence des obligations personnelles comme l'hygiène et la socialisation, et même un manque de motivation pour participer aux activités quotidiennes. L'ensemble de ces symptômes provoque un syndrome psychiatrique pénible, qui entraîne une « spiritualité négative » avec une diminution de la capacité à fonctionner au quotidien et une difficulté croissante à différencier les expériences hallucinatoires de la réalité.

La psychose dans le trouble de la personnalité limite la schizophrénie, tant au niveau des symptômes que du syndrome. Par exemple, les hallucinations auditives sont beaucoup plus fréquentes que les hallucinations visuelles dans la schizophrénie, tandis que l'inverse est vrai dans le trouble de la personnalité limite. De même, les délires surviennent chez presque toutes les personnes atteintes de schizophrénie, mais ne sont présents que chez une minorité de personnes atteintes du trouble de la personnalité limite. Outre les différences quantitatives concernant la modalité sensorielle affectée et la fréquence des délires, il peut également exister des différences qualitatives dans la manière dont les symptômes sont vécus, comme une plus grande préservation de l'insight dans la psychose du trouble de la personnalité limite (par exemple, la perception de l'irréalité de ce que l'on voit) et la façon dont les fausses expériences affectent le comportement. Les symptômes négatifs ne sont pas couramment décrits comme faisant partie de la psychose du trouble de la personnalité limite, bien que l'apathie, l'aplatissement émotionnel et d'autres éléments conjugués des comportements négatifs schizophréniques soient souvent associés au trouble de la personnalité limite en général. Enfin, on pense que le déclin de la capacité à fonctionner dans la schizophrénie est directement attribuable à la progression du syndrome psychiatrique, tandis que la psychose liée à la maladie de Parkinson est plus souvent considérée comme associée à l’administration de médicaments dopaminergiques exogènes et parallèle à la progression d’autres symptômes liés à la maladie de Parkinson, tels que les troubles cognitifs.

Dr Juncos

Je partage l'avis de mes collègues : les hallucinations visuelles constituent le symptôme psychotique le plus fréquent dans le trouble de la personnalité parkinsonienne. Dans le trouble de la personnalité parkinsonienne sans démence, on observe une progression progressive des illusions visuelles avec rétention d'intuition vers des hallucinations visuelles dans un contexte de perception par ailleurs claire et sans trouble majeur de l'humeur. En revanche, dans les affections psychiatriques primaires et dans la démence, ces deux dernières affections sont presque toujours présentes. Historiquement, les hallucinations dans le trouble de la personnalité parkinsonienne apparaissent d'abord lors des transitions de l'éveil au sommeil et inversement, au crépuscule. Plus le patient est atteint de troubles cognitifs, plus l'expérience risque d'être bouleversante et de déclencher une réaction. Il peut conserver une intuition précoce et être facilement convaincu que ce qu'il vit n'est pas réel. De manière très stéréotypée, les patients rapportent que les images et les personnages de l'hallucination ne parlent pas et ne répondent pas. Le patient peut « entendre » des marmonnements en arrière-plan provenant de la direction de l'hallucination et voir les lèvres des personnages bouger. Si le patient tente de tendre la main et de toucher les personnages, ceux-ci disparaissent généralement. Les « hallucinations lilliputiennes », c'est-à-dire le fait de voir des personnes de petite taille, constituent une autre forme particulière et assez courante d'hallucination induite par la drogue dans la MP.

Les délires sont généralement moins fréquents mais plus perturbants que les hallucinations et suggèrent une déficience cognitive plus importante. Ils sont plus difficiles à traiter et plus difficiles à gérer pour les familles. Comme dans la maladie d'Alzheimer, ces délires évoquent généralement l'infidélité et le vol d'objets de valeur. Le syndrome de Capgras est particulièrement remarquable, car il s'agit d'un syndrome d'identification erronée où le patient croit qu'un proche a été remplacé par un imposteur. 

Compte tenu des recherches les plus récentes, que savons-nous maintenant sur la cause de ces symptômes ?

Dr Friedman

On en sait encore peu sur la cause. Il est particulièrement intéressant de constater que les hallucinations et les délires sont identiques à ceux observés chez les patients atteints de démence à corps de Lewy qui ne prennent aucun médicament contre la maladie de Parkinson. Les principaux facteurs de risque de ces symptômes sont la démence et les troubles du comportement en sommeil paradoxal, bien qu'une déficience visuelle augmente également le risque. Cependant, un rapport de l'année dernière a noté qu'un pourcentage significatif de patients atteints de la maladie de Parkinson non démente souffraient occasionnellement d'hallucinations de passage ou de présence avant le diagnostic de la maladie.

Dr Pontone

Insuffisant. Bien qu'un consensus se dégage sur les régions cérébrales susceptibles d'être impliquées, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes de la psychose dans la MP. Actuellement, même les substrats neurochimiques de la psychose dans la MP sont controversés. Cependant, il est généralement admis que la dopamine, l'acétylcholine et la sérotonine sont probablement impliquées dans une certaine mesure. Plusieurs études démontrent que la prévalence de la psychose est plus élevée chez les patients traités par thérapies de substitution de la dopamine que chez ceux n'ayant jamais pris de traitement. Cependant, la relation n'est pas nécessairement linéaire : l'incidence n'augmente pas avec l'augmentation de la dose de lévodopa. Une diminution des taux d'acétylcholine est associée à des troubles cognitifs et à la démence dans la MP et est suspectée de contribuer au risque de psychose dans la MP. Cependant, les stratégies visant à restaurer l'acétylcholine, telles que les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, n'améliorent pas de manière fiable la psychose et de nombreux patients sans démence ni troubles cognitifs importants présentent une psychose dans la MP. La sérotonine, les neurones sérotoninergiques, ou peut-être une dysrégulation des récepteurs 5HT-2A, pourraient également jouer un rôle direct ou indirect dans la production de symptômes psychotiques. De nombreux antipsychotiques atypiques, ainsi que le nouvel antipsychotique utilisé dans la maladie de Parkinson, la pimavansérine, agissent en modulant la sérotonine (par exemple, en tant qu'agoniste inverse) au niveau des récepteurs 5HT-2A.

Dr Juncos

L'âge avancé et les symptômes avancés sont les principaux facteurs de risque, ce qui indique clairement que plus la pathologie de la MP est avancée, plus le risque de symptômes psychotiques est élevé. Les voies anatomiques associées à la physiopathologie des hallucinations dans la MP comprennent des dysfonctionnements des voies visuelles allant de la rétine au cortex visuel, puis aux aires d'association visuelle. On observe également des altérations fonctionnelles dans d'autres régions connectées au cortex frontal, telles que les modifications corticostriatales résultant de la dénervation dopaminergique. Sur le plan biochimique, l'augmentation de la transmission dopaminergique médiée par les traitements médicamenteux dopaminergiques dans la MP, liée à l'hypersensibilité des récepteurs, joue clairement un rôle important dans les hallucinations. Les inhibiteurs des récepteurs dopaminergiques peuvent ainsi atténuer la gravité des symptômes psychotiques, mais ne les éliminent généralement pas complètement, ce qui suggère que d'autres mécanismes sont également en jeu. Une meilleure compréhension de la phénoménologie, associée à des recherches plus poussées sur la physiopathologie, est nécessaire pour approfondir notre compréhension des mécanismes, la prévention, de meilleures options thérapeutiques et le pronostic.

D'autres affections concomitantes au trouble de la personnalité parkinsonienne, comme la démence, la dépression, l'insomnie chronique et les parasomnies, ainsi que l'exposition chronique à divers psychotropes, augmentent la vulnérabilité des patients atteints de trouble de la personnalité parkinsonienne aux symptômes psychotiques. Dans ces cas, le tableau clinique peut être plus complexe que celui décrit précédemment et plus difficile à traiter. 

Il est également fréquent que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des symptômes psychotiques présentent des troubles du sommeil allant de l'insomnie à des réveils fréquents, dus à diverses causes telles que des symptômes urinaires, la réapparition nocturne des symptômes de la maladie et une maladie affective concomitante. D'après mon expérience, pour une prise en charge efficace des symptômes psychotiques, il est impératif de traiter l'insomnie et ses causes potentielles dès le début du traitement de la psychose.

Puisqu'il est clair que tous les patients traités pour la MP ne développent pas d'hallucinations, il existe une vulnérabilité individuelle évidente qui reste à élucider. Compte tenu des nombreuses études utilisant des antagonistes/agonistes inverses de la dopamine et de la sérotonine (par exemple, quétiapine, olanzapine, pimavansérine) qui ont échoué ou démontré un effet modeste sur l'élimination des hallucinations, il est clair que le mécanisme s'étend probablement au-delà de la modulation de l'hypersensibilité et de l'hyperstimulation des récepteurs de la dopamine ou de la sérotonine. La fréquence plus élevée de ces phénomènes dans la MP avec démence indique que la pathologie cholinergique joue probablement un rôle, comme observé dans la DCL et la MP-maladie d'Alzheimer, et donc le rôle des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, comme mentionné précédemment. À l'avenir, il sera important d'établir précocement chez quels patients ces symptômes peuvent être simplement tolérés et surveillés, et chez quels patients les symptômes sont susceptibles de progresser s'ils ne sont pas contrôlés de manière énergique. Enfin, étant donné le rôle clé des transitions veille-sommeil dans la présentation initiale de ces symptômes, et l’importance d’améliorer le sommeil pour contrôler les hallucinations, quel rôle joue le sommeil anormal dans la génération de ces symptômes ?

Que recommanderiez-vous pour la prise en charge générale des symptômes psychotiques dans la MP ?

Dr Friedman

Lorsque des symptômes psychotiques apparaissent, ils doivent être discutés avec le patient, mais ne sont pas toujours traités. Tous les experts s'accordent à dire que les causes contributives, telles que les maladies, en particulier les infections, doivent être prises en compte et que les médicaments non liés à la maladie de Parkinson, notamment les anticholinergiques utilisés pour les problèmes de vessie hyperactive, doivent être réduits, voire supprimés, si possible. Une fois ces médicaments réduits au maximum, les médicaments contre la maladie de Parkinson doivent être réduits au plus bas niveau toléré. Si, après toutes ces mesures, les symptômes psychotiques persistent, ils doivent être traités. Aucun essai comparatif n'a été réalisé sur les médicaments utilisés pour la psychose liée à la maladie de Parkinson. Les inhibiteurs de la cholinestérase ont été recommandés pour les patients atteints de psychose liée à la maladie de Parkinson et atteints de démence. La clozapine s'est avérée extrêmement efficace et est approuvée à cet effet dans certains pays, mais pas aux États-Unis. La pimavansérine, un nouveau médicament non inhibiteur des récepteurs de la dopamine, s'est avérée efficace et n'est actuellement approuvée qu'aux États-Unis. Des questions ont récemment été soulevées quant à sa sécurité, mais les données fiables sont rares. Bien que trois essais en double aveugle contrôlés par placebo sur la quétiapine aient échoué, de nombreux experts continuent de recommander son utilisation.

Lors du choix entre la clozapine et les inhibiteurs de la cholinestérase ou la pimavansérine, le délai d'amélioration doit être pris en compte. Des publications montrent qu'une amélioration considérable est observée après 7 jours sous clozapine, tandis que les données sur la pimavansérine indiquent que le bénéfice apparaît après 4 semaines et atteint son maximum après 6 semaines. Il n'existe aucune donnée sur le délai d'amélioration avec les inhibiteurs de la cholinestérase, mais il faut probablement compter entre 6 et 8 semaines. Je recommande la quétiapine ou la clozapine aux patients en détresse et nécessitant une amélioration rapide. Pour les patients présentant des troubles psychotiques tolérables mais gênants, je recommande la pimavansérine, bien que les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être envisagés. Bien que les doses de clozapine requises soient très faibles, le risque de leucopénie et d'agranulocytose reste le même, indépendamment de la dose, et une surveillance sanguine est donc nécessaire. Il convient de noter que, bien que la clozapine et la quétiapine soient souvent administrées deux ou trois fois par jour pour la schizophrénie, une seule dose au coucher est généralement suffisante pour la MP.

Dr Pontone

Les antipsychotiques sont souvent utilisés pour traiter les hallucinations, les délires et les troubles du comportement résultant de la psychose liée à la maladie de Parkinson. Cependant, les antipsychotiques classiques et la plupart des antipsychotiques atypiques, même modérément affins pour le récepteur dopaminergique D2, doivent être évités dans la psychose liée à la maladie de Parkinson en raison de leurs effets moteurs indésirables. Une revue de la Movement Disorder Society a jugé que seules la clozapine, la quétiapine et la pimavansérine étaient sans danger dans la psychose liée à la maladie de Parkinson, car ces médicaments ont une affinité faible, voire nulle, pour le récepteur D2 (Seppi et al., 2011). Cependant, l'efficacité de la quétiapine est insuffisante, et ces trois agents pourraient potentiellement augmenter le risque de mortalité chez les patients âgés atteints de la maladie de Parkinson et présentant une psychose liée à la démence.

Dans la MP non démente avec psychose, la pimavansérine est probablement la mieux tolérée et la plus facile à prescrire, car une titration posologique est généralement inutile. En cas de psychose MP associée à des troubles importants du sommeil ou à une agitation, j'envisage souvent la quétiapine en première intention. La quétiapine est sédative et peut aider les patients à s'endormir, réduire l'agitation et peut être utilisée PRN pour surmonter les troubles du comportement sans risque excessif de somnolence prolongée grâce à sa demi-vie relativement courte (six heures). En raison du risque accru d'effets indésirables et de la nécessité d'une surveillance sanguine fréquente, je réserve généralement la clozapine aux cas n'ayant pas répondu à la fois à la quétiapine et à la pimavansérine.

Dr Juncos

Je partage l'avis de mes collègues et souhaite ajouter quelques remarques. Après avoir écarté toute pathologie sous-jacente et constaté que le patient a atteint la dose minimale de traitement antiparkinsonien tolérée tout en conservant sa mobilité, je rejoins le Dr Friedman : la prochaine étape cruciale consiste à déterminer si le patient a toujours besoin d'un traitement antipsychotique . Ce besoin semble plus pressant chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence, tandis qu'une surveillance attentive peut être envisagée chez certains patients non déments. Le calendrier de contrôle nécessaire à chaque individu est essentiel, mais l'amélioration du sommeil doit également être un objectif précoce. Enfin, l'obstination de nos collègues qui continuent d'utiliser la quétiapine pour les hallucinations liées à la maladie de Parkinson, malgré des résultats négatifs dans les essais randomisés, relève davantage de la ténacité que de l'acharnement. D'après leur expérience, les neurologues de ville continuent de prescrire la quétiapine en se basant sur une définition plus large du « succès » dans le traitement des hallucinations, car ils incluent l'amélioration du sommeil, la réduction de l'anxiété et de l'agitation, même si les hallucinations persistent. Peut-on tirer des enseignements de cette expérience pour les études futures ?

Je suis d'accord avec mes collègues ci-dessus et j'ai quelques commentaires à ajouter. Après avoir exclu une affection médicale intermédiaire et déterminé que le patient a atteint la dose minimale de traitement antiparkinsonien qu'il peut tolérer tout en restant actif, je partage l'avis du Dr Friedman : l'étape suivante la plus importante consiste à déterminer si le patient a encore besoin d'un traitement antipsychotique. Ce besoin semble plus urgent chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence, tandis qu'une surveillance attentive peut être possible chez certains patients non atteints de démence. Le calendrier de contrôle nécessaire chez un individu donné est essentiel, mais l'amélioration du sommeil doit également être un objectif précoce. Enfin, le comportement de nos collègues qui continuent d'utiliser la quétiapine pour les hallucinations liées à la maladie de Parkinson malgré des résultats négatifs lors d'essais randomisés va au-delà de la ténacité. Par expérience, les neurologues communautaires continuent d'utiliser la quétiapine en se basant sur leur définition plus large de la « succès » dans le traitement des hallucinations, car ils incluent une amélioration du sommeil, de l'anxiété et de l'agitation, même si les hallucinations sont toujours présentes. Y a-t-il des enseignements à tirer de cette expérience pour les études futures ?