Réseaux monoaminergiques des symptômes cognitifs et comportementaux dans la maladie de Parkinson à un stade précoce 

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Les symptômes moteurs sont au cœur de la phénoménologie et de l'évaluation diagnostique de la maladie de Parkinson. Cependant, un large éventail de symptômes comportementaux et cognitifs, incluant la dépression, l'anxiété, le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) et les troubles cognitifs, représente un fardeau considérable pour les patients. Or, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à ces symptômes non moteurs invalidants restent encore mal compris.  

Dans cette étude, nous avons analysé les données cliniques et d'imagerie SPECT au [123I]FP-CIT de patients atteints de la maladie de Parkinson à l'inclusion (n=349), après 2 ans de suivi (n=240) et après 4 ans de suivi (n=140), ainsi que celles de sujets témoins sains (n=166), issus de la cohorte PPMI (Parkinson's Progression Markers Initiative). La dépression, l'anxiété, le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) et les fonctions cognitives ont été évalués à l'aide de questionnaires validés (GDS-15, STAI, RBDSQ et MoCA). Les données d'imagerie SPECT au [123I]FP-CIT ont été recalées dans l'espace standard MNI grâce à une nouvelle méthode d'enregistrement non linéaire (Niemi et al., Mov Disord 2024). L'association entre la fixation du [123I]FP-CIT et les symptômes a été évaluée voxel par voxel dans les structures sous-corticales, notamment le striatum, le thalamus, le mésencéphale et le tronc cérébral. Les réseaux fonctionnels cérébraux complets des anomalies monoaminergiques spécifiques aux symptômes ont été cartographiés à l'aide d'un connectome fonctionnel (n=1000), une approche que nous appelons cartographie de réseau moléculaire, et leurs correspondances au niveau des récepteurs ont été caractérisées à l'aide de cartes de récepteurs transcriptionnels normatives.  

Notre étude n'a révélé aucune association significative à l'inclusion. En analyse transversale, la dépression était associée à une diminution de la fixation du transporteur de monoamines dans le striatum ventral (SV) après 2 ans de suivi, et dans le SV et le noyau dorsal du raphé (NDR) après 4 ans de suivi. L'anxiété-trait était quant à elle associée à une réduction de cette fixation dans le mésencéphale, notamment dans les noyaux dorsal et médian du raphé et le locus coeruleus (LC), après 4 ans de suivi. Dans les analyses longitudinales, une fixation plus faible à l'inclusion dans ces régions prédisait une dépression et une anxiété-trait plus sévères lors du suivi. Le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) présentait une tendance à l'association avec une réduction de la fixation dans le SV lors des visites de suivi à 2 et 4 ans. En revanche, aucune association avec la cognition n'a été identifiée.  

Les analyses de connectivité fonctionnelle ont révélé des profils de connectivité distinctifs et une similarité avec l'expression des récepteurs pour les anomalies monoaminergiques associées à la dépression, à l'anxiété et au trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP). Les correspondances au niveau des récepteurs étaient caractérisées par des récepteurs de la sérotonine et des autorécepteurs de l'histamine pour la dépression ; des récepteurs de l'histamine, de la sérotonine et des récepteurs adrénergiques pour l'anxiété ; et des récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques pour le TCSP. Notamment, les réseaux de la dépression et du syndrome parkinsonien moteur ressemblaient fortement aux réseaux dérivés de lésions cérébrales provoquant ces symptômes, suggérant que les réseaux monoaminergiques identifiés pourraient être impliqués dans la causalité.  

Les résultats de notre étude révèlent des anomalies monoaminergiques distinctes et leurs profils de connectivité associés à de multiples symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson. L'absence d'association avec la cognition suggère une origine principalement cholinergique plutôt que monoaminergique du dysfonctionnement cognitif dans la maladie de Parkinson, bien que le faible nombre de patients présentant des troubles cognitifs dans cette cohorte de patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce limite la puissance statistique de l'étude. L'origine des symptômes est probablement multifactorielle, impliquant des modifications primaires et secondaires de plusieurs systèmes de neurotransmetteurs. Ensemble, ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes neurobiologiques sous-jacents au spectre des symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson.

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