Génétique du tremblement essentiel
Date: Mars 2022
Préparé par un membre du SIC : Katja Lohmann, Ph.D.
Auteurs: Pau Pasteur, MD, PhD ; Günther Deuschl, MD, PhD ; Cornelis Blauwendraat, PhD.
Rédacteur en chef: Lorraine Kalia, MD, PhD.
Le tremblement essentiel (TE) est l’un des troubles du mouvement les plus courants, touchant 5 % de la population générale âgée de plus de 65 ans.1 Parfois qualifié de tremblement « familial », le tremblement tétanique est depuis longtemps considéré comme une maladie héréditaire. Des études sur des jumeaux ont démontré une forte hérédité, avec une concordance de 69 à 93 % chez les jumeaux monozygotes.2 Bien qu'un grand nombre de troubles du mouvement monogéniques relativement rares aient été définis avec l'identification de causes génétiques (c'est-à-dire des variantes pathogènes) au cours des dernières années, les contributions génétiques aux troubles du mouvement courants tels que l'ET attendent toujours d'être élucidées.3 Partant de l'hypothèse « maladie courante – variants courants », les chercheurs ont mené des études d'association pangénomique (GWAS) afin d'identifier les facteurs de risque génétiques en comparant la fréquence des variants courants chez des milliers de patients à celle de milliers de témoins sains. L'application de cette approche à la maladie de Parkinson (MP) a permis d'identifier une centaine de variants à risque pour la MP.4 En revanche, les connaissances sur les bases génétiques de la TE ont été limitées jusqu'à récemment. Seuls quelques loci à risque ont été suggérés pour la TE, mais aucun de ces loci n'a montré de signal significatif à l'échelle du génome, et n'a pu être reproduit de manière convaincante dans les études ultérieures.5 Cependant, une récente étude GWAS sur ET menée par Liao et ses collègues,6 L'utilisation d'un échantillon de grande taille comprenant environ 7,000 450,000 patients et plus de 18 2 témoins a révélé cinq loci à risque significatif à l'échelle du génome, qui ne présentaient pas de chevauchement clair avec les gènes précédemment impliqués. On estime que ces variants communs n'expliqueraient que XNUMX % de l'héritabilité de la TE, ce qui est nettement inférieur à l'héritabilité estimée sur la base d'études de jumeaux. Il est intéressant de noter que les variants à risque significatif à l'échelle du génome nouvellement identifiés pourraient être liés à l'axonogenèse et indiquer un rôle du cervelet dans la TE. Une autre découverte intéressante de cette récente GWAS était le rôle potentiel des modifications transcriptionnelles de BACEXNUMX, qui code un homologue de la β-sécrétase capable de cliver la protéine précurseur de la β-amyloïde pour entraîner la formation de la protéine β-amyloïde.
Quelles sont, selon vous, les découvertes majeures en matière de génétique de l’ET au cours des dernières années ?
Dr Pasteur :
La TE est une maladie héréditaire dans 50 à 70 % des cas ; il ne fait donc aucun doute que des facteurs génétiques jouent un rôle étiologique important. Cependant, de nombreuses familles atteintes de TE ne suivent pas un modèle de transmission mendélien, même en considérant une pénétrance incomplète, ce qui suggère que la TE a une base génétique multiforme. Les premières approches pour étudier les causes génétiques de la TE ont consisté en des analyses de liaison de familles dont de nombreux membres étaient diagnostiqués avec la TE. Ces études ont permis de cartographier plusieurs loci de susceptibilité dans des familles d'origines ethniques différentes (loci ETM1, ETM2 et ETM3). Cependant, aucun gène candidat clair pour la TE n'a été identifié dans ces régions, et les loci n'ont été trouvés que dans des familles uniques. La première étude GWAS sur la TE a identifié des mutations du gène LINGO1.7 et SLC1A28, mais les études de réplication n'ont pas confirmé leur rôle comme facteurs de risque de TE. D'autres études GWAS ont identifié d'autres loci TE, mais aucun de ces loci n'était statistiquement significatif à l'échelle du génome, probablement en raison de la taille relativement petite des cohortes examinées. De plus, les études de séquençage de l'exome ont identifié des mutations potentielles dans plusieurs gènes, mais les études de réplication n'ont pas permis d'identifier ces gènes comme responsables de TE dans d'autres familles.
Pour moi, les découvertes majeures dans la génétique de l'ET ont été les résultats de l'étude GWAS menée au Canada impliquant des sujets de 16 centres à travers le monde, analysant environ un demi-million de sujets et révélant cinq loci indépendants significatifs à l'échelle du génome capables d'expliquer environ un cinquième de l'héritabilité de l'ET.6 Les analyses fonctionnelles ont révélé un enrichissement significatif des antigènes GWAS dans l'hémisphère cérébelleux, le cervelet et les voies d'axonogenèse, offrant ainsi un aperçu des mécanismes biologiques impliqués dans la pathogenèse du TE. Tout cela était très stimulant.
Comment pouvons-nous progresser davantage ?
Docteur Deuschl :
Eh bien, la génétique des extraterrestres est une chose curieuse. Avant que Liao et ses collègues ne terminent l'article6Je pensais que nos cohortes actuelles n'aboutiraient à rien. Des décennies de recherche ont été nécessaires, et le constat est que tout est compliqué. Je pense qu'il serait utile de créer des cohortes homogènes basées sur des données cliniques, présentant un patrimoine génétique plus commun. Nous devons approfondir le phénotypage, puis exploiter ces informations pour la génétique. Les caractéristiques cliniques restent controversées et une description beaucoup plus détaillée de l'évolution de la maladie sera nécessaire. Nos cohortes actuelles contiennent des cofacteurs qui masquent une base génétique hétérogène et cachée. Par conséquent, à mon avis, un phénotypage plus précis, de nouvelle génération, et éventuellement des examens d'imagerie et de suivi à long terme, permettront de générer des cohortes de patients plus homogènes, également plus homogènes sur le plan génétique. Pour cela, nous devons trouver les ressources nécessaires à une action mondiale coordonnée. C'est sur ce point que travaille actuellement la communauté des spécialistes des tremblements.
Dr Blauwendraat :
Il est courant que les généticiens affirment que des données et des études supplémentaires sont nécessaires pour vérifier les résultats. Liao et ses collègues6 ont fait un grand pas en avant dans la compréhension des bases génétiques de la TE en utilisant plusieurs cohortes, notamment des cohortes cliniques et des cohortes populationnelles telles que UK Biobank et 23andMe. L'héritabilité encore manquante (18 % résolue par les résultats de l'analyse GWAS, mais environ 70 % estimée par les études de jumeaux) peut s'expliquer par les limites de l'analyse GWAS et des méthodes d'estimation. La régression du score de déséquilibre de liaison (LDSC), utilisée comme outil mathématique pour mesurer la corrélation génétique entre deux statistiques récapitulatives, se base uniquement sur les variants communs génotypés et imputés lors de l'analyse GWAS. En revanche, les études de jumeaux reflètent également d'autres composantes génomiques héréditaires, telles que les variants rares, ainsi que l'environnement partagé, en particulier au début de la vie, dans leurs estimations de l'héritabilité.
Un résultat intéressant, qui devra être approfondi dans de futures études, est la corrélation génétique entre les cohortes incluses dans une étude (c’est-à-dire une analyse détaillée de chaque cohorte par taille, répartition par âge, répartition par sexe, etc.). Cette corrélation, en démontrant une forte corrélation entre les cohortes, confirme la robustesse des résultats. La corrélation génétique peut être exprimée par la valeur rg, comprise entre -1 et 1, où -1 représente une corrélation négative parfaite, 0 l’absence de corrélation et 1 une corrélation positive parfaite. Dans la plus récente étude d’association pangénomique (GWAS)<sup> 6</sup> , la corrélation génétique était élevée entre les deux cohortes cliniques incluses (rg > 0.87). Cependant, la corrélation était plus faible (rg = 0.52) par rapport à la cohorte témoin 23andMe, ce qui est quelque peu préoccupant. Cela pourrait s’expliquer par le fait que le phénotypage de 23andMe repose souvent sur les déclarations des clients. Il est à noter que la corrélation génétique était significativement plus faible que, par exemple, la corrélation génétique entre les informations autodéclarées sur la maladie de Parkinson (MP) recueillies par 23andMe et les diagnostics cliniques de MP (rg = 0.85), et également plus faible que celle observée dans la base de données UK Biobank (cas indirects, définis comme des personnes ayant un parent atteint de MP) (rg = 0.84).⁴ Par conséquent, des études complémentaires sont nécessaires au sein de cohortes cliniques et témoins indépendantes et de taille suffisante.
Il convient de noter que nous avons observé, avec de nombreuses autres GWAS (dont la MP et la maladie d'Alzheimer), que le nombre de régions GWAS associées augmente de manière relativement linéaire, en fonction du nombre de cas inclus. En résumé, pour progresser davantage, nous avons besoin d'études plus vastes et, surtout, plus diversifiées sur le plan ancestral.
Dr Pasteur :
La TE est une maladie hautement héréditaire présentant une variabilité additive commune d'environ 75 %. Malgré le chevauchement des symptômes de la TE et de la MP avec tremblements, cette forte héritabilité ne semble pas due à un diagnostic erroné de MP. De plus, les sujets atteints de TE ne semblent pas partager de nombreux facteurs étiologiques génétiques avec les sujets atteints de MP. Ces résultats suggèrent que la TE est une maladie génétique causée, dans la plupart des cas, par la somme des effets de nombreux loci. Par conséquent, des mutations génétiques encore non identifiées sont probablement responsables de la TE, mais l'hérédité de ces variants est probablement très complexe, et d'autres facteurs épigénétiques et environnementaux peuvent modifier l'expressivité de la TE, obscurcissant ainsi les bases génétiques. La contribution des facteurs environnementaux à l'étiologie de la maladie a été examinée dans de nombreuses études épidémiologiques sur la MP, la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique, mais étonnamment peu d'études se sont intéressées au rôle des facteurs environnementaux dans la TE. Notamment, les études disponibles sur la TE, portant sur le mode de vie, les métaux et les facteurs alimentaires, ont donné des résultats controversés.9 Parmi les facteurs environnementaux les plus étudiés figure l'harmane, une toxine alimentaire provoquant des tremblements, dont les niveaux sanguins et cérébraux se sont avérés augmentés en ET dans des études géographiquement diverses, notamment à New York (États-Unis) et à Madrid (Espagne) ainsi qu'aux îles Féroé.10 Des études épidémiologiques plus vastes sont donc nécessaires pour élucider les facteurs environnementaux augmentant le risque de TE, et ces facteurs de risque doivent être pris en compte (en tant que covariable) lors de la recherche de facteurs de risque génétiques.
Voyez-vous une valeur translationnelle dans l’identification de facteurs de risque significatifs à l’échelle du génome dans la TE, y compris le lien potentiel avec l’agrégation de la protéine amyloïde-β ?
Docteur Deuschl :
Pour être honnête, je manque d'imagination pour tirer des conclusions translationnelles des découvertes génétiques actuelles. Nous ne sommes même pas d'accord sur l'existence d'un corrélat pathomorphologique de la TE. L'hypothèse de la neurodégénérescence repose sur des bases solides. Il y a enfin l'espoir que d'excellents pathologistes résoudront le problème. La probabilité que la TE ne soit qu'une maladie en réseau sans (neuro)dégénérescence pertinente est élevée. L'hétérogénéité de la maladie, avec des effets opposés sur des paramètres aussi importants que la mortalité précoce ou retardée par rapport aux témoins, peut obscurcir notre vision à ce sujet.11
Dr Blauwendraat :
Les cinq gènes GWAS signalés sont intéressants à suivre, mais il est trop tôt pour commencer à les traduire. Une cartographie fine a été réalisée, et la désignation de BACE2 comme gène de risque de TE est, bien sûr, très intéressante compte tenu des connaissances actuelles sur BACE2 et la maladie d'Alzheimer. Une cartographie fine et une validation fonctionnelle supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces gènes comme gènes de risque de TE. De plus, il serait très intéressant de vérifier si l'un de ces cinq gènes GWAS signalés est corrélé à un phénotype de TE particulier (par exemple, l'âge d'apparition de la TE), ce qui pourrait fournir des indices précieux sur la biologie sous-jacente potentielle de ces gènes GWAS.
Conclusions
La principale avancée récente en génétique de la TE réside dans l'identification de facteurs de risque significatifs à l'échelle du génome, ce qui a nécessité d'atteindre la taille d'échantillon critique pour une étude d'impact sur la maladie (GWAS) en incluant environ un demi-million de personnes. Comme l'ont souligné les experts interrogés, une certaine prudence reste de mise lors de l'interprétation des résultats ; une réplication et une cartographie fine sont nécessaires, et les résultats doivent être validés de manière robuste par d'autres cohortes cliniques et témoins. D'autres étapes pour améliorer notre compréhension des bases génétiques de la TE incluent 1) un phénotypage approfondi afin d'identifier des sous-types et de générer des groupes de patients plus homogènes ; et 2) l'élucidation des facteurs de risque environnementaux non génétiques par des études épidémiologiques, là encore, afin de définir des groupes plus homogènes en termes de facteurs de risque. Il est certain que les bases génétiques de la TE sont très complexes, et nous sommes encore loin de comprendre les mécanismes de la maladie pour pouvoir traduire les résultats moléculaires en développement de thérapies. Un avenir prometteur nous attend, car les milliers de pièces du puzzle commencent à être assemblées.
Références:
1. Louis ED, Ferreira JJ. Quelle est la fréquence du trouble du mouvement le plus fréquent chez l'adulte ? Mise à jour sur la prévalence mondiale du tremblement essentiel. Mov Disord 2010 ; 25 : 534-541.
2. Lorenz D, Frederiksen H, Moises H, Kopper F, Deuschl G, Christensen K. Concordance élevée pour le tremblement essentiel chez les jumeaux monozygotes âgés. Neurologie 2004 ; 62 : 208-211.
3. Jimenez-Jimenez FJ, Alonso-Navarro H, Garcia-Martin E, Alvarez I, Pastor P, Agundez JAG. Marqueurs génomiques du tremblement essentiel. Pharmaceutique (Bâle) 2021 ;14.
4. Nalls MA, Blauwendraat C, Vallerga CL, et al. Identification de nouveaux loci de risque, perspectives causales et risque héréditaire de la maladie de Parkinson : une méta-analyse d'études d'association pangénomique. Lancet Neurol 2019 ; 18 : 1091-1102.
5. Siokas V, Aloizou AM, Tsouris Z, et al. Facteurs de risque génétiques du tremblement essentiel : une revue. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY) 2020 ; 10:4.
6. Liao C, Castonguay CE, Heilbron K, et al. Association du tremblement essentiel avec de nouveaux loci de risque : étude d'association pangénomique et méta-analyse. JAMA Neurol 2022.
7. Stefansson H, Steinberg S, Petursson H, et al. Une variante de la séquence du gène LINGO1 confère un risque de tremblement essentiel. Nat Genet 2009 ; 41 : 277-279.
8. Thier S, Lorenz D, Nothnagel M, et al. Les polymorphismes du transporteur glial du glutamate SLC1A2 sont associés au tremblement essentiel. Neurologie 2012 ; 79 : 243-248.
9. Ong YL, Deng X, Tan EK. Liens étiologiques entre facteurs environnementaux et liés au mode de vie et tremblement essentiel. Ann Clin Transl Neurol 2019 ;6 : 979-989.
10. Louis ED, Eliasen EH, Ferrer M, et al. Harmane sanguin (1-méthyl-9H-pyrido[3,4-b]indole) et mercure dans le tremblement essentiel : une étude épidémiologique environnementale basée sur la population aux îles Féroé. Neuroepidemiology 2020 ; 54 : 272-280.
11. Deuschl G, Petersen I, Lorenz D, Christensen K. Tremblements chez les personnes âgées : tremblements essentiels et liés au vieillissement. Mov Disord 2015 ; 30 : 1327-1334.
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