Modèles animaux de la maladie de Parkinson prodromique

Date: Avril 2022
Préparé par un membre du SIC : Dr Abby L. Olsen, Ph. D. 
Auteurs: Nathalie Van Den Berge, Ph.D. ; Par Borghammer, MD, PhD, DMSc ; Hodaka Yamakado, MD, PhD
Rédacteur en chef:  Lorraine Kalia, MD, PhD

Les modèles animaux pourraient apporter des éclairages précieux sur la progression de la maladie et les traitements potentiels de la phase prodromique de la maladie de Parkinson (MP). Les avancées récentes dans le développement de modèles génétiques et d'ensemencement d'α-synucléine ont permis des découvertes spécifiques à la phase prodromique de la MP. Les Drs Van Den Berge, Borghammer et Yamakado dressent un état des lieux de la recherche.

Introduction

Drs. Van Den Berge & Borghammer :
Depuis la découverte de l'implication d'une diminution de la dopamine dans les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), de nombreux modèles animaux se sont attachés à reproduire la perte de dopamine dans la substance noire à l'aide de neurotoxines. Cela a permis de mieux comprendre les voies dopaminergiques cérébrales et de développer la lévodopa et d'autres traitements symptomatiques des troubles moteurs. Cependant, ces dernières décennies, nous avons compris que la MP est en réalité une maladie multisystémique affectant plusieurs systèmes neuronaux du cerveau et des organes périphériques. Il est important de noter que le système nerveux périphérique (SNP) semble être impliqué avant le système nerveux central (SNC) chez de nombreux patients. Cela se traduit par une phase prodromique hétérogène de la maladie, caractérisée par un large éventail de symptômes non moteurs tels que la constipation, l'hyposmie, les troubles du sommeil, dont le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP), et l'hypotension orthostatique. Ces symptômes prodromiques peuvent survenir jusqu'à 20 ans avant l'apparition des symptômes moteurs (lorsque plus de 50 % de la dopamine est perdue dans le cerveau). À ce jour, il n'existe toujours pas de traitement curatif contre la MP. La présence de symptômes non moteurs au stade précoce de la maladie pouvant offrir une large marge d'intervention, nous avons besoin de modèles animaux complets reproduisant la pathologie périphérique et les symptômes prodromiques observés dans la MP prodromique humaine afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques modificatrices de la maladie.

Quels sont les modèles animaux disponibles pour la constipation, l’hyposmie, les troubles du sommeil ou d’autres symptômes prodromiques de la maladie de Parkinson ?

Drs. Van Den Berge & Borghammer :
Les symptômes prodromiques de la maladie de Parkinson peuvent être liés à l'accumulation d'α-synucléine pathologique dans des organes périphériques tels que l'intestin (constipation), le cœur et les ganglions autonomes (hypotension orthostatique), la peau (sécheresse cutanée ou transpiration excessive) ou les structures du tronc cérébral inférieur (troubles du sommeil). Par conséquent, la modélisation d'un symptôme prodromique de la maladie de Parkinson chez l'animal peut être réalisée par l'induction d'une pathologie liée à l'α-synucléine dans l'organe ou la structure concernée. L'induction locale de la pathologie peut être obtenue par l'administration (1) de graines d'α-synucléine recombinante, (2) d'une neurotoxine, (3) de surexpression d'α-synucléine à l'aide de vecteurs viraux ou (4) de modèles transgéniques, ou une combinaison de ces méthodes. L'α-synucléine peut se propager par voie transsynaptique le long du connectome autonome, affectant ainsi plusieurs organes.¹. Par conséquent, l’animal présente généralement une large gamme de symptômes prodromiques dans les mois qui suivent l’induction de la pathologie de l’α-synucléine dans un certain organe.

En 2010 et 2014, deux articles fondateurs ont apporté les premières preuves animales de la plausibilité de l'hypothèse de Braak selon laquelle l'intestin serait le premier facteur d'initiation ^{de la maladie2,3} . Depuis, plusieurs études ont implanté des cellules dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal afin de modéliser la phase prodromique de la maladie de Parkinson chez l'animal, en se concentrant sur les dysfonctionnements intestinaux prodromiques ^{1,4,5} . Parallèlement, d'autres sites d'initiation potentiels ont été explorés pour modéliser d'autres symptômes non moteurs. L'implantation ciblée de cellules dans les ganglions autonomes chez la souris peut reproduire l'hypotension orthostatique , l'hyposmie et la constipation en l'absence de symptômes moteurs ^6 . De même, l'implantation ciblée de cellules dans les structures du tronc cérébral inférieur peut modéliser l'anxiété, la dépression et le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP) prodromiques. Plus précisément, l'implantation ciblée de cellules dans le noyau tegmental sublatérodorsal, situé au milieu du tronc cérébral, a induit un comportement précoce de type TCSP, suivi ultérieurement d'une dépression, d'une hyposmie, d'une dysmotilité intestinale et, finalement, d'un dysfonctionnement moteur ⁷ .

De plus, les rongeurs transgéniques à chromosome artificiel bactérien (BAC), qui expriment l'α-synucléine humaine, présentent des symptômes prodromiques, tels qu'un dysfonctionnement de type RBD sans atonie ni hyposmie, et plus tard dopaminergique dégénérescence^{8, 9}. De même, les souris transgéniques BAC surexprimant une α-synucléine mutante A30P présentent une accumulation précoce d'α-synucléine dans l'intestin, associée à une dysmotilité intestinale et à des dysrégulations moléculaires dans l'intestin, avant un dysfonctionnement moteur.¹⁰. Enfin, une large gamme de toxines environnementales (telles que la roténone² ou des bactéries productrices d'amyloïde¹¹) ont été utilisés pour induire une inflammation entérique et pour récapituler les effets cliniques neuroinflammation et dysfonctionnement intestinal prodromique¹².

Dr Yamakado :
De nombreux modèles de rongeurs présentent des symptômes non moteurs uniques de la maladie de Parkinson¹³, et ces souris sont utiles pour développer des thérapies symptomatiques ciblant ces patients. Cependant, il existe peu de modèles animaux chez lesquels de multiples symptômes non moteurs précèdent la perte neuronale dopaminergique (DA) ou les symptômes moteurs et s'accompagnent d'une agrégation d'α-synucléine, comme c'est le cas dans les cas de MP. L'un des modèles les plus performants est celui des souris auxquelles on a injecté des fibrilles préformées d'α-synucléine (PFF) dans le tractus gastro-intestinal (GI). Ces souris présentent un dysfonctionnement gastro-intestinal, suivi d'une anxiété accrue et d'une perte neuronale dopaminergique, bien qu'un dysfonctionnement olfactif apparaisse plus tard.⁵Les souris injectées avec des PFF dans la région responsable du RBD présentent également des comportements de type RBD suivis d'une diminution de l'olfaction, d'un dysfonctionnement gastro-intestinal et de déficits moteurs.⁷Dans un modèle génétique, des souris transgéniques à chromosome artificiel bactérien (BAC) exprimant l'α-synucléine humaine sous son promoteur natif présentent une hyposmie et un RBD, suivis d'une perte neuronale DA⁸. Un modèle unique est le modèle de déficience en VMAT2, qui montre une agrégation accrue de l'α-synucléine et une perte neuronale DA progressive ainsi qu'une diminution de l'olfaction et une augmentation de l'anxiété.¹⁴.

Qu’avons-nous appris des modèles animaux ?

Drs. Van Den Berge & Borghammer :
Ces nouveaux modèles, qui visent à reproduire la MP prodromique, s'intéressent aux mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l'initiation de la pathologie et sa propagation à des régions et organes spécifiques du cerveau. Il est important de noter que la modélisation de la MP prodromique n'est pas absolue et que des phénotypes se chevauchent entre différents modèles de MP tout au long de la progression de la maladie. Néanmoins, le schéma temporel d'apparition des symptômes prodromiques semble être associé au site d'induction de la pathologie par l'α-synucléine. Par exemple, l'initiation de la maladie dans l'intestin entraînera un dysfonctionnement intestinal avant d'autres troubles autonomes, et inversement lorsque la maladie est initiée dans les ganglions autonomes. De plus, tous les modèles d'ensemencement périphérique semblent induire une distribution similaire de la pathologie dans le SNC, quel que soit leur site d'initiation périphérique. Cela n'est pas surprenant puisque la propagation de la pathologie du corps au cerveau se fait par les nerfs parasympathiques et sympathiques qui pénètrent le cerveau de manière bilatérale. Lors de l'invasion bilatérale de la pathologie dans les structures inférieures du tronc cérébral, la pathologie progresse bilatéralement dans le cerveau de manière prévisible (stades de Braak de la MP). En revanche, les modèles avec une initiation unilatérale de la maladie dans le cerveau sont caractérisés par une propagation unilatérale prédominante de la pathologie et de la neurodégénérescence. Le profil pathologique dans ces modèles dépend de la structure cérébrale où la pathologie a débuté.¹²Ces observations pourraient éclairer l’énigme jusqu’ici inexpliquée des symptômes moteurs asymétriques dans la MP.¹⁵En résumé, si la pathologie initiale chez certains patients débute dans un hémisphère puis se propage selon le réseau neuronal, l'asymétrie de distribution de la pathologie qui en résulte entraînera une perte initiale asymétrique de cellules dopaminergiques et, par conséquent, des symptômes moteurs asymétriques. Enfin, des conditions expérimentales contrôlées sur des modèles rongeurs ont permis d'étudier la causalité et les interactions des facteurs déclenchants de la pathologie, tels que le microbiome intestinal, la perméabilité intestinale et l'inflammation.¹².

Dr Yamakado :
Le phénotype des modèles animaux dépend simplement du site d'injection dans le modèle de propagation de l'α-synucléine ou le modèle viral, et du promoteur utilisé dans le modèle génétique. Pour refléter fidèlement l'histoire naturelle de la MP humaine, y compris la phase prodromique, il est nécessaire de comprendre la pathogenèse et de la reproduire fidèlement. Un tel modèle, qui n'est pas encore disponible, permettrait de répondre aux questions suivantes :

Les interventions sur les symptômes prodromiques, en particulier sur les troubles gastro-intestinaux ou du sommeil, peuvent-elles modifier l’évolution naturelle de la maladie ?
Quel rôle jouent l’inflammation et l’activation du système immunitaire, dont on pense qu’elles sont nocives dans la phase symptomatique, dans la phase prodromique ?
Les thérapies qui ont échoué lors d’essais précliniques ou cliniques antérieurs peuvent-elles être efficaces si elles sont administrées dans la phase prodromique ?

Qu’est-ce que nous ne parvenons pas à modéliser de manière adéquate ? 

Dr Van Den Berge et Dr Borghammer :
Les modèles traditionnels de lésions dopaminergiques se concentrent sur une seule caractéristique de la MP, à savoir la déplétion dopaminergique et les symptômes moteurs associés à un stade avancé de la maladie. Grâce aux connaissances acquises grâce aux nombreuses études sur les lésions dopaminergiques, nous sommes désormais en mesure de traiter efficacement les symptômes moteurs de la MP. Cependant, si nous souhaitons trouver un remède à la MP, nous devons nous concentrer sur la compréhension de la complexité multifactorielle de la MP au stade prodromique précoce de la maladie. À ce stade, le système dopaminergique ne présente que peu ou pas de lésions et une intervention précoce pourrait retarder, voire idéalement stopper, la progression de la maladie. Au cours de la dernière décennie, nous avons réalisé d'importants progrès en récapitulant la MP prodromique humaine avec des caractéristiques fondamentales absentes des modèles traditionnels de lésions dopaminergiques, telles que l'initiation et la propagation de la pathologie de l'α-synucléine, l'atteinte multiviscérale et un phénotype prémoteur. Ces nouveaux modèles animaux de MP prodromique constituent une excellente plateforme pour explorer le lien entre le corps et le cerveau dans la pathogenèse de la MP, d'un point de vue causal et mécaniste. Cependant, certains aspects fondamentaux de la maladie restent à étudier pour une description plus précise de la MP humaine :

Premièrement, les symptômes prodromiques semblent survenir dans un ordre spécifique dans la MP humaine, qui peut dépendre du site d'initiation de la maladie.^{15, 16}L'ensemencement striatal et intramusculaire est un procédé courant pour étudier la MP à l'aide de modèles animaux. Cependant, ces cibles ne sont probablement pas représentatives du site d'initiation de la MP humaine. De futures études animales pourraient explorer des cibles d'initiation de la maladie plus réalistes (telles que l'amygdale, le bulbe olfactif ou l'intestin) afin de modéliser l'apparition séquentielle des symptômes prodromiques observés dans les sous-types de MP humaine.^{12, 15, 16}.
Deuxièmement, l'âge est le principal facteur de risque de la MP. Cependant, la plupart des études utilisent des animaux jeunes, ignorant ainsi la défaillance des systèmes cellulaires et des autres mécanismes en jeu liée à l'âge. Il est important de noter que des études de validation de traitement comparant directement des animaux jeunes et âgés ont montré que le traitement est moins efficace chez les animaux plus âgés. Il est possible que l'utilisation quasi exclusive de jeunes animaux dans la recherche préclinique sur la MP contribue aux résultats décevants persistants des études translationnelles de validation de traitement.
Troisièmement, l'inclusion d'autres facteurs contribuant à la maladie, tels que le dysfonctionnement mitochondrial, la dysrégulation calcique, le dysfonctionnement lysosomal, le microbiome intestinal et l'inflammation, doit être explorée plus en détail, en conjonction avec des modèles de propagation de l'α-synucléine, afin de décrypter les interactions entre ces nombreux facteurs potentiellement pathogènes. Il semble de plus en plus probable qu'un cocktail personnalisé de médicaments ciblant simultanément différents mécanismes pathogènes soit nécessaire pour atteindre l'objectif de modification de la maladie dans la MP.

Dr Yamakado :
L'histoire naturelle de la MP, de la phase prodromique à la phase symptomatique d'apparition des symptômes moteurs, n'a pas été entièrement reproduite. Les modèles génétiques se concentrent sur l'apparition de la maladie, mais conduisent rarement à la mort des neurones dopaminergiques et aux symptômes moteurs. En revanche, certains modèles de propagation de l'α-synucléine montrent une propagation et une mort des neurones dopaminergiques robustes, mais ignorent l'événement pathologique initial le plus important, à savoir la formation d'agrégats d'α-synucléine. Pour combler cette lacune dans ces modèles, nous devons répondre aux questions suivantes :

Quels facteurs environnementaux ou génétiques produisent des agrégats d’α-synucléine avec une activité d’ensemencement élevée, comme dans la MP humaine ?
Quels sont les facteurs qui déterminent la progression de la maladie dans la phase prodromique ?

Résumé

Les modèles de MP prodromique ont considérablement progressé ces dernières années, conduisant à de nouvelles perspectives et à une meilleure compréhension, mais de nombreuses questions restent en suspens.
De nouveaux modèles exploitent l’ensemencement d’α-synucléine et les approches génétiques pour reproduire des symptômes prodromiques similaires à ceux observés chez l’homme.
Ces modèles ont permis de relier la chronologie de la pathologie à la progression de la maladie.
Des efforts supplémentaires sont nécessaires pour refléter pleinement la progression des symptômes moteurs, les sites d’initiation réalistes de la maladie, le facteur de risque de l’âge et d’autres facteurs contribuant à la maladie.

Références

1. Van Den Berge N, Ferreira N, Mikkelsen TW, et al. Le vieillissement favorise la propagation pathologique de l'alpha-synucléine et le dysfonctionnement autonome chez les rats sauvages. Brain 2021;144(6):1853-1868.

2. Pan-Montojo F, Anichtchik O, Dening Y, et al. La progression de la maladie de Parkinson est reproduite par administration intragastrique de roténone chez la souris. PLoS One 2010;5(1):e8762.

3. Holmqvist S, Chutna O, Bousset L, et al. Preuve directe de la propagation de la maladie de Parkinson du tube digestif au cerveau chez le rat. Acta Neuropathol 2014 ; 128(6) : 805-820.

4. Van Den Berge N, Ferreira N, Gram H, et al. Preuves de la propagation parasympathique et sympathique bidirectionnelle et transsynaptique de l'alpha-synucléine chez le rat. Acta Neuropathol 2019 ; 138(4) : 535-550.

5. Kim S, Kwon SH, Kam TI, et al. Propagation transneuronale de l'alpha-synucléine pathologique de l'intestin au cerveau : modèles de la maladie de Parkinson. Neuron 2019 ; 103(4) : 627-641 e627.

6. Wang XJ, Ma MM, Zhou LB, et al. Injection ganglionnaire autonome de fibrilles d'alpha-synucléine comme modèle d'alpha-synucléinopathie par insuffisance autonome pure. Nat Commun 2020;11(1):934.

7. Shen Y, Yu WB, Shen B, et al. Une alpha-synucléinopathie propagée récapitule un trouble du comportement en sommeil paradoxal suivi de phénotypes parkinsoniens chez la souris. Brain 2020 ; 143(11) : 3374-3392.

8. Taguchi T, Ikuno M, Hondo M, et al. Les souris transgéniques alpha-synucléine BAC présentent un comportement de type RBD et une hyposmie : un modèle prodromique de la maladie de Parkinson. Brain 2020 ; 143(1) : 249-265.

9. Nuber S, Harmuth F, Kohl Z, et al. Un phénotype dopaminergique progressif associé à la conversion neurotoxique de l'alpha-synucléine chez les rats transgéniques BAC. Brain 2013;136(Pt 2):412-432.

10. Gries M, Christmann A, Schulte S, et al. Des souris atteintes de la maladie de Parkinson présentent des modifications fonctionnelles et moléculaires de l'intestin bien avant l'apparition de la maladie motrice. Mol Neurodegener 2021 ; 16(1) : 34.

11. Chen SG, Stribinskis V, Rane MJ, et al. L'exposition à la protéine amyloïde bactérienne fonctionnelle Curli améliore l'agrégation de l'alpha-synucléine chez les rats Fischer 344 âgés et Caenorhabditis elegans. Sci Rep 2016 ; 6 : 34477.

12. Van Den Berge N, Ulusoy A. Modèles animaux de la maladie de Parkinson affectant le cerveau et le corps. Neurobiol Dis 2022;163:105599.

13. Taguchi T, Ikuno M, Yamakado H, Takahashi R. Modèle animal de la maladie de Parkinson prodromique. Int J Mol Sci 2020;21(6).

14. Taylor TN, Caudle WM, Shepherd KR, et al. Symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson révélés dans un modèle animal présentant une capacité de stockage réduite des monoamines. J Neurosci 2009 ; 29(25) : 8103-8113.

15. Borghammer P. Origine de l'alpha-synucléine et modèle connectome (modèle SOC) de la maladie de Parkinson : explication de l'asymétrie motrice, des phénotypes non moteurs et du déclin cognitif. J Parkinsons Dis 2021 ; 11(2) : 455-474.

16. Borghammer P, Van Den Berge N. Maladie de Parkinson à prédominance cérébrale ou intestinale : une hypothèse. J Parkinsons Dis 2019 ; 9(s2) : S281-S295.