Date: Novembre 2022
Préparé par un membre du SIC:Mario Cornejo-Olivas, MD
Auteurs: Andrew Singleton, Ph.D. ; Cornelis Blauwendraat, PhD.; Ignacio F. Mata, PhD. 
Éditeur: Lorraine Kalia, MD, PhD.

Introduction 

Les avancées récentes en matière de séquençage de nouvelle génération (NGS) et d'analyses bioinformatiques ont contribué à une meilleure compréhension de l'architecture génétique de la maladie de Parkinson (MP). Des initiatives internationales, intégrant des populations non européennes sous-représentées, sont en cours et des découvertes prometteuses sont à traduire en nouvelles thérapies. Les professeurs Singleton, Blauwendraat et Mata discutent de notre compréhension actuelle de l'architecture génétique de la MP, de l'importance des initiatives mondiales auprès de diverses populations, y compris des populations historiquement sous-représentées, ainsi que des prochaines orientations dans le domaine de la génomique de la MP.

1. Quel est l’état actuel des connaissances sur l’architecture génétique de la maladie de Parkinson ? 

Andy Singleton :  

Nous en savons bien plus sur l'architecture génétique de la MP qu'il y a quelques années. Nous savons qu'il existe un spectre de risque génétique : aux extrêmes, on trouve des individus dont le risque de maladie est presque entièrement lié à la génétique, généralement une mutation rare causant la maladie, et d'autres dont la contribution génétique à la maladie est relativement mineure. La plupart des premiers travaux en génétique de la MP se sont concentrés sur l'identification de mutations rares responsables de maladies héréditaires. L'identification de ces mutations et leur compréhension de leur rôle nous ont énormément appris. Ces quinze dernières années, nous avons également réalisé des progrès significatifs dans la compréhension des causes de la maladie chez les personnes atteintes de la MP qui ne sont pas porteuses d'une seule mutation hautement pénétrante. Nous avons identifié environ 15 régions génétiques (loci) contenant des variants génétiques courants conférant un risque de maladie. Individuellement, ces variants sont faibles, mais collectivement, ils peuvent se combiner pour engendrer un risque significatif. Nous savons également qu'il reste encore beaucoup à découvrir. En moyenne, la composante héréditaire détectable de la maladie représente environ 90 % du risque de maladie d'une personne. Autrement dit, pour une personne moyenne atteinte de la MP, 25 % des causes de sa maladie sont dues à des influences héréditaires détectables. À ce jour, nous connaissons la localisation d'environ un tiers de cette composante génétique de la maladie. La découverte de nouveaux loci de risque améliore notre capacité à prédire le risque de maladie, mais offre également de meilleures perspectives sur l'étiologie de la maladie, ainsi que sur les bases génétiques et les mécanismes qui en découlent. Notamment, si la composante héréditaire détectable de la maladie est d'environ 25 %, qu'est-ce qui explique le risque de maladie restant ? L'environnement, peut-être des événements moléculaires stochastiques (ou du moins non mesurables), et probablement certaines modifications génétiques, pour l'instant difficilement détectables par l'analyse d'héritabilité. Il reste donc beaucoup à faire. Au-delà de la découverte d'un risque génétique plus important, il existe une lacune importante dans les connaissances : la compréhension de l'architecture génétique de la MP dans des populations ancestralement diverses. La grande majorité des travaux ont été réalisés auprès de groupes d'ascendance nord-européenne. Cela est tout simplement insuffisant. À mon avis, la génétique est la clé pour trouver les bonnes cibles thérapeutiques et appliquer les traitements contre ces cibles chez les patients appropriés et au bon moment. Si nous voulons traiter cette maladie mondiale, nous devons donc comprendre ses bases génétiques dans le contexte des populations mondiales.  

Ignacio Mata :  

Nous savons que la génétique joue un rôle, tant dans les formes familiales que sporadiques de la maladie. Ce rôle est complexe, avec un spectre de variants allant de très rares et hautement pénétrants à des gènes très courants et aux effets très limités. Plus de 20 gènes sont associés aux formes familiales de la MP, mais seuls 7 à 8 sont des gènes de MP authentiques, dont la ségrégation a été prouvée dans plusieurs familles indépendantes. Ces gènes n'expliquent qu'un petit nombre de familles dans le monde. Certains de ces gènes présentent également des variants communs qui jouent un rôle dans le risque de maladie sporadique. Concernant le risque de maladie, près de 100 variants dans plus de 75 gènes semblent avoir un effet (faible), et lorsqu'ils sont additionnés sous la forme d'un score de risque polygénique (SRP), ils peuvent expliquer environ 20 à 30 % du risque héréditaire de MP. Il reste donc beaucoup à apprendre, en particulier pour les populations non européennes, car la plupart des études menées à ce jour ont été réalisées sur des individus issus de populations européennes ou asiatiques. Les quelques études menées sur les populations asiatiques et notre étude sur les Latinos ont suggéré que l'architecture génétique de la MP n'est peut-être pas trop différente entre les différents groupes ancestraux, ainsi les différences que nous observons dans l'incidence de la maladie pourraient être causées par différents facteurs environnementaux, qui sont également connus pour jouer un rôle dans l'étiologie de la maladie. 

Cornelis Blauwendraat :  

Après plus de deux décennies de recherche génétique sur la MP, nous en savons beaucoup, mais comme toujours, il reste encore beaucoup à découvrir. Nous savons que des mutations rares dans environ 10 à 15 gènes peuvent être à l'origine de la maladie et qu'il existe souvent des différences cliniques nettes entre les porteurs de ces mutations, même au sein d'une même famille, avec de larges écarts d'âge d'apparition, une pénétrance réduite et d'autres paramètres cliniques. Nous savons également que des variants d'ADN courants peuvent avoir un effet sur la maladie, et nous avons identifié environ 90 de ces variants d'ADN à risque. Un point essentiel qui nous manque est la diversité de toutes ces découvertes génétiques, comme Andy et Ignacio l'ont déjà souligné. La grande majorité des recherches génétiques sont menées sur des individus d'ascendance européenne, soit environ 15 % de la population mondiale. Il s'agit donc clairement d'un domaine dans lequel nous devons tous investir, et il y a probablement beaucoup de choses intéressantes à découvrir. 

 

2. Pourquoi les participants et les chercheurs issus de populations sous-représentées « non européennes » sont-ils importants pour étudier la génétique de la maladie de Parkinson ? 

Andy Singleton :  

J'ai évoqué en partie la justification de la recherche génétique au sein de populations ancestralement diverses dans la question précédente : pour traiter une maladie d'importance mondiale, il est essentiel d'en comprendre les fondements à l'échelle mondiale. Au-delà de l'argument simple et convaincant selon lequel nous devrions viser un traitement équitable des maladies au sein des populations, il existe également des arguments scientifiques convaincants pour comprendre les fondements des maladies au sein de groupes ancestralement divers. Comparer la génétique entre populations est une source d'apprentissage considérable. Premièrement, cela nous permet de cartographier finement les régions contenant des variants à risque, réduisant ainsi l'espace physique du génome où nous recherchons rapidement et efficacement les variants à risque sous-jacents, ou le gène/mécanisme effecteur. Deuxièmement, combiner les travaux entre populations nous permet de définir comment et pourquoi les maladies peuvent différer d'un groupe à l'autre. Nous observons des différences considérables de risque, de présentation et de progression de la maladie entre les groupes, même avec la même mutation pathogène sous-jacente. Comprendre les fondements de ces différences éclaire les mécanismes modificateurs de la maladie. Troisièmement, nous pouvons commencer à identifier les populations enrichies en facteurs de risque ou causes génétiques particuliers, et prioriser de manière plausible ces populations pour les essais cliniques qui utilisent des thérapies ciblant leur cause particulière de maladie. 

Cornelis Blauwendraat :  

Nous devons donner une pertinence mondiale à la recherche sur la maladie de Parkinson, et bien sûr aussi à la génétique. Comme mentionné précédemment, nous manquons actuellement de données à ce sujet. La plupart des études précédentes se sont concentrées sur des populations d'origine européenne, et nous en savons très peu sur la génétique de la MP dans d'autres populations. L'inclusion de participants issus de populations sous-représentées dans de futures études génétiques permettra de mieux comprendre l'impact du risque génétique sur la maladie dans d'autres ascendances. Il y aura probablement des chevauchements, mais aussi des différences évidentes. Il est important que les chercheurs issus de ces populations sous-représentées pilotent et dirigent ces travaux, qui constituent une étape cruciale pour donner une pertinence mondiale à la génétique de la MP. 

Ignacio Mata :  

La génomique en général ne parvient pas à assurer la diversité : plus de 80 % des individus participant aux études génétiques sont d’origine européenne, et de larges populations comme les Africains ou les Latino-Américains représentent moins de 2 % (combinés). La situation est très similaire dans le domaine de la MP : de grands projets comme PPMI (Initiative sur les marqueurs de progression de la maladie de Parkinson) et PDBP ne comptent que moins de 6 % de leurs cohortes d’origine non européenne (incluant les Américains d’origine asiatique, les Afro-Américains, les Latino-Américains, les habitants des îles du Pacifique, etc.). Cela crée un important déficit de connaissances et accroît les disparités en matière de santé dans de nombreux pays où ces personnes sont minoritaires et sont généralement non seulement sous-représentées, mais aussi mal desservies. Il est donc essentiel que des personnes de toutes origines participent aux études de recherche, en particulier aux études génétiques, afin de mieux comprendre les facteurs importants pour le développement de la MP, tant chez les individus que dans des populations spécifiques. 

 

3. Quelles sont les principales initiatives génomiques mondiales en cours ou prévues pour la maladie de Parkinson ? 

Andy Singleton : Au fil des ans, plusieurs efforts importants ont été déployés pour comprendre les bases génétiques des maladies. Le Consortium international de génomique de la maladie de Parkinson (IPDGC) et le groupe d'épidémiologie génétique de la maladie de Parkinson (GEoPD) en sont deux exemples. Le second se concentre sur des projets de recherche dirigés par des chercheurs, tandis que le premier connaît un succès dans l'identification des facteurs de risque génétiques grâce à des efforts à grande échelle sur l'ensemble du génome. Plus récemment, le Programme mondial de génétique de la maladie de Parkinson (GP2, https://gp2.org/) a été créé avec le soutien de l'initiative Aligning Science Across Parkinson's (ASAP, https://parkinsonroadmap.org/) et en partenariat avec la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson (MJFF). Le GP2 vise à créer et à soutenir un réseau collaboratif mondial de chercheurs souhaitant comprendre les bases génétiques des maladies dans les populations du monde entier et à rendre ces connaissances accessibles et exploitables. GP2 collabore avec environ 200 cohortes/sites à travers le monde, dont des consortiums reconnus tels que l'IPDGC Afrique, l'IPDGC Asie, le Consortium latino-américain de recherche sur la génétique de la maladie de Parkinson (LARGE-PD), l'Alliance luxembourgeoise-germano-indienne sur les maladies neurodégénératives et les thérapeutiques (Lux-GIANT), et bien d'autres. GP2 représente déjà le plus grand effort mondial dans le domaine de la génétique de la maladie de Parkinson. 

Ignacio Mata :  

De nombreuses initiatives génomiques d'envergure sont en cours, principalement en Europe et aux États-Unis. Ces dernières années, quelques-unes ont vu le jour en Asie (Chine continentale et Japon) et en Amérique latine, tandis que des initiatives plus modestes ont été menées ailleurs dans le monde. Certaines de ces initiatives ont été coordonnées par différents pays, comme le LARGE-PD (Consortium latino-américain de recherche sur la génétique de la maladie de Parkinson) en Amérique latine, l'IPDGC (Consortium international de génétique de la maladie de Parkinson), principalement en Europe et aux États-Unis, avec des antennes en Asie (IPDGC-Asie) et en Afrique (IPDGC-Afrique), GEo-PD (Épidémiologie génétique de la maladie de Parkinson), qui compte des sites dans 30 pays différents, et Lux-GIANT (Alliance luxembourgeoise-germano-indienne), qui regroupe des groupes en Europe et en Inde. Toutes ces initiatives visaient à identifier et caractériser les familles atteintes de la maladie de Parkinson afin de comprendre le rôle des gènes connus de la maladie dans ces régions, d'identifier de nouveaux gènes et de constituer des séries cas-témoins permettant d'étudier l'architecture génétique de la maladie de Parkinson dans ces populations. Comme mentionné précédemment, les chiffres restent largement biaisés en faveur des personnes d'origine européenne. La plupart de ces initiatives ont été lancées, dans de nombreux cas, sans financement et sont désormais principalement soutenues par des fondations américaines comme le MJFF et l'ASAP-GP2. 

Cornelis Blauwendraat :  

Il n'y a pas grand chose à ajouter, Andy et Nacho ont tous les deux tout dit, je pense. 

 

4. Quels sont les objectifs du programme mondial de génétique de la maladie de Parkinson « GP2 » et quelles principales étapes ont été franchies jusqu’à présent ? 

Andy Singleton :  

GP2 poursuit une série d'objectifs interconnectés. GP2 vise à accélérer notre compréhension des bases génétiques de la MP en générant, analysant et diffusant les résultats issus de l'information génétique recueillie auprès de plus de 150,000 2 volontaires du monde entier. GP2 identifiera de nouvelles causes de maladie, améliorera considérablement notre compréhension des bases génétiques des maladies typiques et contribuera à identifier et à comprendre les bases génétiques non seulement du risque, mais aussi de la progression, de l'apparition, des comorbidités, de la réponse au traitement et de nombreuses autres composantes de la MP. GP2 vise à atteindre cet objectif au sein de populations ancestralement diverses et, pour ce faire, a créé un groupe collaboratif mondial de chercheurs. GP160,000 a consacré beaucoup de temps à la création de l'infrastructure opérationnelle nécessaire à ses travaux, en proposant des bourses d'études, des congés sabbatiques, des modules de formation, une infrastructure informatique et une expertise afin de pouvoir réaliser de nouvelles découvertes rapidement, efficacement et équitablement. Selon les derniers chiffres, plus de 2 2 échantillons sont en cours de développement dans le pipeline de GP20,000, et la publication des données de GP2 en novembre inclura les données de près de 2 XNUMX sujets. Bien que GPXNUMX ait déjà fait des découvertes passionnantes, en particulier au sein et entre les populations sous-représentées, la prochaine période verra une accélération de la science de la découverte dans GPXNUMX.  

Cornelis Blauwendraat :  

Avec GP2, nous souhaitons véritablement propulser la génétique de la maladie de Parkinson à un niveau supérieur et lui redonner une pertinence mondiale. Ces deux dernières années et demie, nous avons travaillé à poser les bases de GP2 et nous sommes désormais en phase de production. Parmi les principales étapes franchies jusqu'à présent, je pense que la mise en place d'un réseau mondial de formation avec des cours en ligne de qualité, la génération et le partage de données à très grande échelle et, enfin, l'inclusion de nombreux participants et chercheurs du monde entier sont parmi les plus importantes. Globalement, la voie à suivre pour GP2 est claire et nous sommes impatients de voir les années à venir.   

Ignacio Mata :  

Je pense que l'objectif principal du GP2 est de fédérer tous les efforts mentionnés ci-dessus afin de fournir le soutien et l'infrastructure nécessaires pour mieux comprendre l'architecture génétique de la maladie de Parkinson dans toutes les populations. Ce faisant, nous adoptons une approche collaborative et scientifique ouverte, en partageant les connaissances et les données pour faire progresser le domaine. Afin de créer un environnement d'équité et d'inclusion, de nombreuses ressources sont également destinées aux personnes travaillant dans des communautés sous-représentées ou mal desservies. Ces ressources comprennent non seulement des financements, mais aussi des formations indispensables pour que les chercheurs de ces régions puissent participer activement à la communauté du GP2.