Dysfonctionnement autonome prodromique dans les maladies à corps de Lewy

Date: Mai 2026
Préparé par les membres du SIC : Sephira Ryman, PhD, et Michele Matarazzo, MD
Auteurs: David S. Goldstein, MD, PhD, Abhimanyu Mahajan, MD, MHS ; Alison Yarnall, PhD, MBBS 
Rédacteurs: Lorraine Kalia, MD, Ph.D. ; Par Svenningsson, MD, PhD

Introduction

Les dysfonctionnements autonomes prodromiques constituent un axe de recherche important pour la compréhension des maladies à corps de Lewy, notamment la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy. De plus en plus de données suggèrent que des perturbations des systèmes cardiovasculaire, gastro-intestinal, urinaire, thermorégulateur et autres peuvent précéder de plusieurs années l'apparition des symptômes moteurs ou cognitifs classiques.  

Cette discussion vise à examiner les preuves étayant le dysfonctionnement du système nerveux autonome dans les maladies à corps de Lewy prodromiques, les domaines autonomes les plus informatifs pour la détection précoce, les nouveaux outils de diagnostic, ainsi que les enseignements tirés de ces découvertes et leur pertinence pour les soins cliniques.   

Cet article de blog a été réalisé en collaboration avec Michelle Matarrazo et le podcast MDS. 

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1. Quelles preuves cliniques ou de biomarqueurs soutiennent la présence d'un dysfonctionnement du système nerveux autonome dans la phase prodromique des maladies à corps de Lewy ?  

Dr David Goldstein

Les preuves les plus convaincantes d'une anomalie spécifique du système nerveux autonome dans les maladies à corps de Lewy proviennent de la neuro-imagerie cardiaque sympathique. Notre publication initiale de 1997 dans le New England Journal of Medicine décrivait pour la première fois, par tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]fluorodopamine, une perte des terminaisons nerveuses sympathiques myocardiques chez les patients atteints de maladies à corps de Lewy, de la maladie de Parkinson et d'insuffisance autonome pure. Nous n'avons par ailleurs observé aucune différence dans le syndrome de Shy-Drager, une synucléinopathie non liée aux corps de Lewy, également appelée atrophie multisystémique. 

Au cours des trente dernières années, nous avons confirmé ces résultats post-mortem en dosant la noradrénaline dans le cœur. Il est désormais incontestable qu'il existe un déficit noradrénergique cardiaque important dans les maladies à corps de Lewy et, de manière générale, aucun déficit dans l'atrophie multisystémique.  

À quel moment de l'évolution de ces maladies cette anomalie du système nerveux autonome se manifeste-t-elle ? Du moins dans ce qu'on appelle aujourd'hui la forme à atteinte corporelle initiale des synucléinopathies centrales, la lésion sympathique cardiaque précède l'apparition du parkinsonisme ou du dysfonctionnement cognitif, comme dans la démence à corps de Lewy.

Dr. Abhimanyu Mahajan

L'un des premiers articles de référence sur ce sujet a été publié en 2013 par le professeur Ron Postuma, qui y décrit les manifestations neurovégétatives chez un groupe de 91 patients. Les auteurs ont observé au moins un symptôme par sous-domaine du système nerveux autonome, notamment des symptômes orthostatiques, des troubles urinaires, de la constipation et des troubles de l'érection en phase prodromique de la maladie.  

Nous avons récemment utilisé la base de données de l'Initiative sur les marqueurs de progression de la maladie de Parkinson (PPMI) pour évaluer si une atteinte du système nerveux autonome à un stade précoce prédit l'apparition de troubles cognitifs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson en phase prodromique. Nous avons utilisé l'échelle SCOPA-AUT (Scales for Outcomes in Parkinson's Disease Autonomic Dysfunction), validée par la MDS (Medical Society of Disease). Un résultat positif à l'une des questions de chaque sous-domaine révèle un nombre surprenant de patients en phase prodromique présentant au moins un symptôme dysautonomique. 

Dr Alison Yarnall

Dans le cadre de la démence à corps de Lewy prodromique (DLB), un trouble cognitif léger associé à la maladie de Lewy, nous disposons à Newcastle de cohortes phénotypiques bien caractérisées, suivies pendant plusieurs années et comparées à celles de patients atteints de trouble cognitif léger associé à la maladie d'Alzheimer et à un groupe témoin. Notre expérience a clairement montré que les symptômes dysautonomiques étaient fréquemment rapportés, et ce, plus souvent que lors du vieillissement normal. Cependant, leur fréquence n'était pas plus élevée que chez les personnes atteintes de trouble cognitif léger associé à une pathologie de type Alzheimer.  

1.1. Des domaines autonomes spécifiques (par exemple cardiovasculaire vs gastro-intestinal) sont-ils plus fréquemment anormaux dans les cohortes prodromiques ?  

Dr. Abhimanyu Mahajan

L'hypothèse selon laquelle un dysfonctionnement du système nerveux autonome cardiovasculaire influence fortement la phénoconversion et les performances cognitives est pertinente. Nous avons démontré qu'un dysfonctionnement précoce du système nerveux autonome, évalué par l'échelle SCOPA-AUT, était significativement associé à un risque accru de troubles cognitifs légers ou de démence (p < 0.001). Plus précisément, la sévérité des symptômes du système nerveux autonome cardiovasculaire s'est révélée être un facteur prédictif indépendant puissant (HR = 5.21 ; p = 0.01). 

Des biomarqueurs robustes ont été développés pour la dysfonction autonome cardiovasculaire. Cependant, plus nos connaissances progressent, plus nous prenons conscience de notre ignorance en la matière. Si de meilleurs biomarqueurs sont mis au point dans d'autres sous-domaines, leur influence pourrait être tout aussi importante, voire plus.  

1.2. Comment les symptômes prodromiques autonomes se comparent-ils en termes de sensibilité et de spécificité à d'autres marqueurs prodromiques ?

Dr Alison Yarnall

Nous avons constaté que les symptômes psychomoteurs gastriques et sécrétoires étaient fréquemment rapportés, mais que les symptômes cardiovasculaires étaient plus sévères dans nos cohortes de patients atteints de démence à corps de Lewy (DLB) en phase prodromique. Nombre de ces symptômes présentent une sensibilité élevée et sont donc fréquemment observés. Nous les retrouvons dans plus de la moitié des cas de DLB en phase prodromique, notamment la constipation et l'hypotension orthostatique. Ces symptômes ont une spécificité bien moindre que d'autres marqueurs clés que nous observons, tels que la présence d'un trouble du comportement en sommeil paradoxal ou une anomalie de l'imagerie du transporteur de dopamine. 

Le domaine évolue et nous prenons de plus en plus conscience des dysfonctionnements du système nerveux autonome. Par ailleurs, bon nombre de ces symptômes sont également fréquemment observés chez les personnes âgées.

2. Quelles sont les méthodes émergentes d'évaluation de la fonction autonome les plus prometteuses pour la détection des maladies prodromiques ?   

Dr David Goldstein

L'hypotension orthostatique est sous-diagnostiquée. Les neurologues n'y pensent généralement que si le patient présente des symptômes. Se fier uniquement aux symptômes conduit à sous-estimer la fréquence de l'hypotension orthostatique.  

Il existe des biomarqueurs physiologiques, neurochimiques, de neuroimagerie et de micro-neuroimagerie qui se recoupent, comme illustré dans un diagramme de Venn. Sur le plan physiologique, les indices du baroréflexe et de la fonction nerveuse sympathique peuvent s'avérer utiles. Sur le plan neurochimique, les taux de catécholamines et de leurs métabolites dans le LCR peuvent être pertinents. En matière de neuroimagerie, nous avons déjà évoqué la TEP cardiaque dans les cas de maladie de Parkinson et de démence à corps de Lewy. En pratique clinique, la scintigraphie SPECT au MIBG peut être utile. Concernant la micro-neuroimagerie, les biopsies cutanées peuvent être utiles, notamment pour rechercher des dépôts d'alpha-synucléine dans les nerfs noradrénergiques sympathiques innervant les vaisseaux sanguins, les glandes sudoripares et les muscles arrecteurs des poils. Outre l'étude neurochimique des catécholamines, il convient de considérer l'ensemencement de la synucléine dans le LCR, qui s'est révélé prédictif dans notre étude prospective longitudinale. 

À l'avenir, j'espère que l'on passera des observations purement cliniques à une approche algorithmique intégrant des biomarqueurs. Il faudrait commencer par des méthodes rapides, peu coûteuses, sûres et suffisamment sensibles, comme l'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque, notamment dans le domaine fréquentiel. Ensuite, on pourrait s'intéresser aux marqueurs de la synucléine, puis à la tomographie par émission de positons (TEP) cérébrale à la fluorodopa. Si possible, on pourrait envisager une TEP cardiaque à la fluorodopamine.  

Dr. Abhimanyu Mahajan

Disposer de biomarqueurs très spécifiques est essentiel pour comprendre la physiopathologie. Il s'agit non seulement de comprendre la physiopathologie, mais aussi la physiologie de ces mécanismes. Par ailleurs, il est tout à fait pertinent de ne pas sous-estimer l'intérêt des interventions réalisées au chevet du patient.  

La pression artérielle orthostatique est sous-diagnostiquée. Nous avons mené une étude à l'Université de Cincinnati et évalué les mesures objectives de l'hypotension orthostatique au chevet du patient. Environ 30 % des patients ignoraient que leur pression artérielle était orthostatique. Or, même en l'absence de symptômes, le risque de difficultés dans les activités de la vie quotidienne et de chutes restait élevé, soulignant ainsi que l'hypotension orthostatique, même non diagnostiquée, peut avoir des conséquences importantes.  

Malgré la sensibilité relativement faible des symptômes, il est crucial de les recueillir au chevet du patient. La plupart de nos connaissances sur l'impact des symptômes orthostatiques et leurs répercussions sur d'autres aspects de la maladie de Parkinson proviennent d'études observationnelles et de cohortes suivies en clinique, utilisant des outils comme le SCOPA-AUT. Il est important de recueillir ces données tout au long de l'évolution de la maladie. La possibilité de réaliser ces évaluations au chevet du patient nous permet de recueillir des informations auprès d'échantillons de grande taille, ce qui nous aide à prendre en compte une partie de l'hétérogénéité de la maladie. 

L'évaluation des dysfonctionnements du système nerveux autonome par des biomarqueurs et par des approches cliniques doit être menée en parallèle. Elles sont, bien entendu, complémentaires. 

2.1. Comment voyez-vous la surveillance à distance continue améliorer le diagnostic et notre compréhension concrète des patients en dehors de la clinique ?

Dr Alison Yarnall

La surveillance continue est l'avenir. Au Royaume-Uni, le NHS (service national de santé britannique) dispose d'un plan décennal. L'un de ses trois piliers est le passage de l'hôpital à la communauté, de la maladie à la prévention, et à la gestion des soins à domicile. Cela permettra de mesurer les dysfonctionnements du système nerveux autonome, ainsi qu'une multitude d'autres paramètres, comme le sommeil, la fatigue, la mobilité, la démarche et les fonctions cognitives. Mesurer ces paramètres dans l'environnement du patient sur une période de sept jours, ou une période similaire, nous évite de nous fier à une simple mesure ponctuelle qui ne rend pas compte des fluctuations inhérentes à la maladie de Parkinson et à la démence à corps de Lewy.  

Cela pourrait potentiellement réduire la charge de travail des cliniciens. Si nous disposons de données en temps réel sur l'évolution des patients, nous pourrions apporter des modifications à distance afin d'éviter les déplacements en clinique. Cela favorise également l'inclusion. Les patients âgés et fragiles, ainsi que ceux vivant en zone rurale, bénéficieraient de soins similaires à ceux dispensés à proximité des centres universitaires, tant en termes d'accès aux soins cliniques que d'opportunités de recherche. 

Adopter une approche algorithmique similaire à celle évoquée par David serait la meilleure solution. En recueillant de nombreuses données, on pourrait élaborer un score permettant de différencier les personnes qui progressent plus rapidement, plus lentement, et celles qui nécessitent une intervention. 

Dr David Goldstein

J'ajouterais la surveillance ambulatoire continue de la pression artérielle. Il est essentiel de déterminer à quel moment de la journée l'hypotension orthostatique s'aggrave. Souvent, elle est plus intense le matin ; dans ce cas, il est inutile de traiter le patient avec un vasoconstricteur en continu.  

3. Quelles sont les implications cliniques de ces observations pour la stratification des risques et le suivi des personnes présentant un dysfonctionnement autonome prodromique ?  

Dr David Goldstein

Je ferai référence à l'étude sur le risque de maladie de Parkinson, car il s'agit de l'une des rares études prospectives longitudinales menées auprès de personnes présentant de multiples facteurs de risque, afin de déterminer la valeur prédictive de différents types de biomarqueurs. La prédiction, basée uniquement sur les facteurs de risque, les antécédents familiaux, les comportements oniriques, les troubles olfactifs et l'intolérance orthostatique, est très fiable. Leur combinaison améliore considérablement les résultats prédictifs et pronostiques en termes de phénoconversion future. Lorsque des biomarqueurs objectifs de laboratoire, liés à un déficit en catécholamines dans l'alpha-synucléinopathie, sont ajoutés, il ne s'agit plus vraiment d'une question de risque. La maladie est présente. L'apparition des symptômes cliniques n'est qu'une question de temps. Ces biomarqueurs modifieront le risque relatif à 100 %. L'avenir réside dans l'intégration de biomarqueurs aux facteurs de risque déjà évoqués.  

4. Quelles sont les implications thérapeutiques potentielles pour l'avenir ?  

Dr Alison Yarnall

Peut-être qu'à l'avenir, lors d'une consultation, vous identifierez les anomalies physiologiques et les symptômes du système nerveux autonome qui permettront de définir ses traitements et les options thérapeutiques possibles. Les signes prodromiques du système nerveux autonome peuvent nous renseigner sur le risque et sa stratification, ce qui peut étayer le choix des patients à inclure dans un essai clinique. 

L'essai clinique ultime visera à prévenir la progression de la maladie, depuis ses stades prodromiques jusqu'à la démence à corps de Lewy (DLB) ou la maladie de Parkinson (MP) déclarées. Les caractéristiques cliniques et les biomarqueurs des maladies du système nerveux autonome pourraient nous aider à déterminer les patients à inclure dans chaque essai clinique. 

Dr. Abhimanyu Mahajan

Enrichir les essais cliniques est sans aucun doute la bonne approche. Sachant désormais qu'un dysfonctionnement précoce du système nerveux autonome est associé à une phénoconversion plus rapide, une morbidité accrue, une survie réduite et peut-être un risque cognitif plus élevé, il est important de stratifier l'échantillon dans les essais cliniques.

5. Quelles sont les priorités de recherche actuelles dans ce domaine ?

Dr David Goldstein

Identifier les biomarqueurs de la maladie à un stade préclinique. Même au stade prodromique, les lésions sont déjà importantes. L'espoir pour l'avenir est d'identifier le processus pathologique avant même l'apparition des symptômes. L'objectif n'est pas de prolonger la période symptomatique, mais bien au contraire, de retarder l'apparition de la maladie. Si l'on pouvait prolonger l'espérance de vie en bonne santé, ce serait l'objectif de la société.  

Dr Alison Yarnall

La prise en charge de ces symptômes dysautonomiques difficiles à traiter est importante. Les données probantes actuelles sont relativement limitées, et ces symptômes ont souvent un impact considérable sur la qualité de vie. Ce serait ma priorité de recherche absolue.

Dr. Abhimanyu Mahajan

Il est essentiel d'identifier les moyens de détecter les troubles du système nerveux autonome chez chaque patient atteint d'une synucléinopathie se présentant à la clinique, qu'il s'agisse d'un patient en phase prodromique, d'un patient atteint de la maladie de Parkinson à un stade précoce ou d'une démence à corps de Lewy à un stade avancé. L'objectif est de pouvoir détecter et traiter correctement ces symptômes, non seulement pour atténuer leurs effets, mais aussi, et c'est un objectif ambitieux, pour prévenir l'apparition de symptômes associés à l'avenir. Ce serait ma priorité absolue.  

Nous ne disposons pas non plus de suffisamment d'options pour lutter contre les troubles cognitifs. Cibler les dysfonctionnements du système nerveux autonome, notamment cardiovasculaire, pourrait s'avérer bénéfique pour améliorer ces troubles. Il est nécessaire d'identifier des interventions qui améliorent la cognition.  

Références

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