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Société internationale de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement

Maladie de Huntington : mises à jour sur la génétique, la thérapeutique et une nouvelle cohorte

Date: Août 2022  
Préparé par un membre du SIC:Jee-Young Lee, MD, PhD  
Auteurs: Edward Wild, FRCP, Ph. D. ; Tiago Mestre, MD, Ph. D. ; et Jee-Young Lee, MD, Ph. D. 
Éditeur: Lorraine Kalia, MD, PhD    

La maladie de Huntington (MH) est à l'avant-garde du développement des thérapies par modification génétique pour les troubles du mouvement. Voici les avis des deux experts de la MH, les professeurs Wild et Mestre, sur les avancées actuelles en génétique de la MH et les perspectives d'avenir des thérapies. Notre compréhension du développement clinique et de la progression de la MH repose sur de vastes études de cohorte longitudinales. Le professeur Lee évoque le lancement de la première cohorte nationale de patients atteints de MH en Corée du Sud, un pays d'Asie de l'Est où la MH avait été peu étudiée jusqu'à présent.  


1. Quelles sont les découvertes récentes les plus importantes en matière de génétique de la MH ?  

Professeur Wild : 

Les avancées génétiques les plus importantes dans la maladie de Huntington ont sans aucun doute été récemment les nouvelles connaissances sur les modificateurs génétiques de la MH. Il est bien connu que des répétitions CAG plus longues dans le gène HTT sont associées à un diagnostic plus précoce de la MH « manifeste »[1], mais la longueur des répétitions CAG est un prédicteur loin d'être parfait dans certains cas. De plus, il a été démontré que les apparitions plus précoces ou plus tardives que prévu se concentrent dans certaines familles[2], ce qui implique l'existence de facteurs génétiques héréditaires autres que la longueur des répétitions CAG, susceptibles d'influencer l'histoire naturelle de la MH. Les rapports antérieurs sur ces modificateurs génétiques n'ont pas été reproduits, en grande partie faute de cohortes suffisamment importantes pour alimenter ces études. Cette situation a changé avec une nouvelle génération d'études d'association pangénomiques s'appuyant sur la vaste cohorte ENROLL-HD, en constante augmentation[3], combinée à des échantillons et des données de précédentes études de grande envergure. Ces travaux, menés par le Consortium sur les modificateurs génétiques de la MH (GeM-HD), ont permis d'obtenir deux séries d'informations connexes. 

Dans la première de ces études GWA,[4] un nombre surprenant de résultats importants pointaient tous vers des gènes comme FAN1 et MLH3, dont les produits protéiques sont des composants de la machinerie de réparation de l'ADN, en particulier la voie de réparation des mésappariements qui détecte, excise et remplace les bases mal appariées. On a immédiatement soupçonné que ces gènes pourraient agir sur la vitesse de progression de la maladie de Huntington via le phénomène connu d'instabilité somatique – la tendance des répétitions CAG à se multiplier dans certaines cellules de l'organisme, notamment le striatum, plus vulnérable à la maladie de Huntington. Des séquences de répétitions CAG plus importantes signifient une protéine huntingtine mutante plus toxique. La conclusion tentante était que des modifications mineures du comportement de ces protéines de réparation de l'ADN pourraient augmenter ou diminuer la vitesse à laquelle des CAG supplémentaires sont ajoutés par erreur à l'exon 1 de la protéine HTT au fil des ans, accélérant ou ralentissant l'apparition de la maladie motrice. Ce concept a été rapidement réaffirmé et complété par une étude s'appuyant sur un phénotypage plus approfondi dans l'étude TRACK-HD[5] qui a identifié MSH3, un autre gène de réparation des mésappariements, comme un modificateur du taux de progression clinique. 

L'avantage de ces découvertes du GWA est que, selon les termes du généticien Jim Gusella,[6] « Dame Nature a fait l'expérience » et a démontré que l'apparition et la progression de la MH peuvent être modifiées chez des personnes réelles par ces différences génétiques. Cela signifie que leur utilisation comme cibles thérapeutiques potentielles est, en théorie, garantie de succès, à condition que les effets bénéfiques puissent être reproduits ou les effets néfastes bloqués en toute sécurité. Bien sûr, passer d'une découverte génétique à un médicament demande beaucoup de travail, mais les progrès dans ce domaine sont impressionnants : des connaissances mécanistiques émergent rapidement sur la façon dont chaque gène candidat et chaque mutation pourraient interagir avec l'instabilité somatique, et plusieurs équipes annoncent déjà des programmes thérapeutiques[7] ciblant ces gènes, avec des calendriers d'essais cliniques dès cette année. 

Récemment, une itération encore plus importante de l'étude GeM-HD GWA[8] a apporté des résultats importants concernant le gène HTT lui-même. Typiquement, la séquence répétée CAG de l'exon 1 est immédiatement suivie de la séquence CAA-CAG. CAA code la glutamine, tout comme CAG ; ainsi, dans la plupart des cas, le nombre de glutamines dans la protéine est en réalité deux fois supérieur au nombre de CAG purs dans le gène. Cependant, une minorité de personnes présentent une séquence contenant deux CAA ou une séquence pure de CAG. Il s'avère que cela influence considérablement l'âge d'apparition de la MH : l'absence d'interruption de CAA a accéléré l'apparition de la maladie de 2 ans, tandis que la présence de CAA supplémentaire l'a retardée de six ans. Curieusement, ce n'est pas le nombre de polyglutamines directement codées par ces différentes séquences qui les rend si influentes, mais plutôt une propriété de l'ADN ou de l'ARN, très probablement – ​​bien que non encore prouvée – un effet distinct sur la réparation de l'ADN et l'instabilité somatique. 


Professeur Mestre : 

Français La MH est un bon exemple de la façon dont la compréhension d'un trouble neurodégénératif décrit initialement comme un syndrome clinique avec agrégation familiale[9] a radicalement changé avec la découverte du gène associé et d'une expansion de répétition de trinucléotides comme mécanisme pathologique (répétition CAG dans l'exon 1 du gène Huntingtin (HTT) sur le chromosome 4[10] avec une instabilité significative (expansion), en particulier dans le contexte de la transmission paternelle.[11] . Cette découverte a permis d'établir un diagnostic définitif au cours de la vie et d'identifier les individus à risque de développer le syndrome clinique, ce qui a permis l'étude des phases prodromiques de la maladie dans de grandes cohortes.[12] De plus, la capacité de diagnostiquer génétiquement la MH a révélé qu'un syndrome clinique de la MH n'est pas toujours associé au gène HTT mais à d'autres gènes (phénocopies de la MH). 

Bien que l'âge et le nombre de répétitions CAG soient les meilleurs prédicteurs du délai de phénoconversion au niveau du groupe[13], la pratique clinique et la recherche nous apprennent qu'il existe une variabilité significative au niveau individuel, tant en ce qui concerne l'âge de la phénoconversion que la présentation clinique. Ces dernières années, des études génétiques ont apporté de nouvelles connaissances sur d'autres mécanismes susceptibles d'expliquer cette variabilité et se sont ajoutées aux études initiales de la cohorte vénézuélienne du lac Maracaibo[2], documentant des facteurs génétiques et environnementaux supplémentaires expliquant la variabilité de l'âge d'apparition. Une découverte importante a été l'identification de gènes de réparation de l'ADN comme modificateurs de l'âge d'apparition de la MH dans des études d'association pangénomique (GWAS) : la nucléase FAN1, la ligase LIG1 et les gènes de réparation des mésappariements MLH1, MSH3, PMS1, PMS2 [14]. Par exemple, des variants du gène MSH3 ont été associés au taux d'expansion somatique, à l'âge de la phénoconversion et à la progression de la maladie[15].  

Une autre découverte importante, réalisée par divers groupes de recherche indépendants, concerne le rôle des variants d'une séquence CAA-CAG interruptrice du gène HTT, situés après un segment ininterrompu (CAG)n et non inclus dans les tests diagnostiques actuellement disponibles. Son raccourcissement (CAG-CAG – variant de perte d'interruption) ou son allongement (CAA-CAGx2 – variant de duplication d'interruption) déterminent des longueurs distinctes de CAG ininterrompu et sont associés respectivement à un délai de phénoconversion plus court ou plus long. Ces variants sont très rares chez les individus porteurs d'un allèle totalement pénétrant, mais pourraient être plus fréquents (et donc plus pertinents) chez les sujets symptomatiques porteurs d'allèles à pénétrance réduite (36 à 39 répétitions CAG), notamment pour le variant de perte d'interruption.  

Dans l’ensemble, ces nouvelles découvertes génétiques ont ravivé les découvertes fondamentales d’il y a trois décennies sur le mosaïcisme somatique significatif des répétitions CAG du gène HTT dans le cerveau[16] et sont actuellement explorées pour leur potentiel thérapeutique dans la modification de la maladie de Huntington.  


2. Qu’a-t-on appris de l’essai GENERATION-HD1 ? 

Professeur Wild : 

GENERATION-HD1[17] était la première étude de phase III portant sur un médicament ciblant la diminution de la huntingtine, l'oligonucléotide antisens (ASO) tominersen. Elle a été lancée en 3 après que la première étude chez l'homme, commencée en 2018, a montré, avec beaucoup d'enthousiasme et de célébrations, que le tominersen diminuait la concentration de huntingtine mutante dans le LCR de manière dose-dépendante[2015]. J'ai été étroitement impliqué dans la conception et la conduite des deux essais et j'ai administré la première dose du médicament à un patient atteint de MH en 18. GENERATION-HD2015 a recruté 1 patients présentant une MH précoce et les a randomisés pour recevoir un placebo ou un traitement par 791 mg de tominersen administrés par injection intrathécale en bolus, toutes les 120 ou 8 semaines. L'essai devait être finalisé en 16, mais en mars 2022, nous avons appris la triste nouvelle que tout dosage avait été interrompu[2021] sur recommandation du comité indépendant de surveillance des données. Bien qu'il n'y ait pas eu de signal de sécurité formellement défini ou d'analyse de futilité, les présentations de données ultérieures[19] ont montré clairement que les patients du groupe de 20 semaines obtenaient des résultats significativement moins bons que le placebo sur les principaux critères de jugement, l'échelle composite d'évaluation unifiée de la maladie de Huntington (cUHDRS) et le score de capacité fonctionnelle totale, tandis que les patients de 8 semaines n'étaient pas significativement différents du placebo mais n'allaient certainement pas dans la direction bénéfique. 

Cette nouvelle dévastatrice a représenté un revers majeur pour le développement de traitements modificateurs de la maladie de Huntington, mais je trouve réconfortant de constater que seul un essai clinique ayant échoué est celui dont on ne tire aucune leçon. L'équipe de Roche, le promoteur, a travaillé sans relâche pour analyser, comprendre et présenter l'immense quantité de données issues de GENERATION-HD1, qui lui a été communiquée un an plus tôt que prévu, et il est certain que cette expérience éclairera tous les futurs essais cliniques sur la MH. 

Qu'est-ce qui a mal tourné ? Mon point de vue, pour ce que ça vaut, est que le problème a très probablement été causé par un effet hors cible générique résultant de l'exposition de cerveaux MH vulnérables à des doses d'ASO qui, rétrospectivement, étaient trop élevées. La dose la plus élevée d'ASO MOE-gapmer de deuxième génération[21] administrée à l'homme est de 120 mg et, point crucial, tous les patients assignés au traitement actif ont reçu deux doses à 28 jours d'intervalle, en guise de « charge ». Si l'on se réfère au premier essai chez l'homme[18], on constate qu'avec des doses d'ASO plus élevées à intervalles mensuels, on a observé une augmentation du taux de neurofilaments légers (NFL) dans le LCR et du volume ventriculaire. Ce phénomène s'est répercuté lorsque ces 46 patients ont tous été inclus dans l'extension ouverte (OLE) de cet essai[22]. Plus curieux encore, l'augmentation du taux de NFL s'est avérée autolimitante, commençant à diminuer vers 5 mois, malgré une suppression progressive du mHTT, qui ne s'est stabilisée qu'après près d'un an. Dans l'étude OLE, nous avons également observé des augmentations assez fréquentes des taux de leucocytes et de protéines dans le LCR, plus particulièrement chez les patients recevant le schéma posologique le plus fréquent. Cela implique, à mon avis, un degré de neuroinflammation – un effet possible connu du squelette de l'ASO[23] – survenant peu après le début du traitement, provoquant la libération de NFL, mais avec apparemment une composante autolimitante. 

Ces phénomènes observés préfiguraient ce qui s'est produit ultérieurement dans l'étude GENERATION-HD1. La grande surprise a été de constater que, malgré l'élargissement ventriculaire, le volume du parenchyme cérébral n'a pas diminué chez les patients traités, ce qui pourrait indiquer une altération de la dynamique du LCR plutôt qu'une atrophie accélérée avec dilatation sous vide. Ce phénomène pourrait être dû à l'absorption altérée par les leucocytes et les protéines, ou à un effet direct de l'ASO sur le flux du LCR. 

Nombreux sont ceux qui ont exprimé leur inquiétude, voire leur certitude, quant au fait que ces résultats prouvent que la réduction de l'huntingtine sans approche sélective des allèles est trop dangereuse en raison du risque d'effets secondaires liés à la perte de fonction de l'huntingtine sauvage. Je ne pense pas que cette conclusion soit étayée par les données, du simple fait que le taux de NFL, ayant augmenté précocement bien avant la suppression maximale de l'huntingtine, a commencé à diminuer spontanément en présence d'une suppression croissante de l'huntingtine. À mon avis, cela est incompatible avec un effet lié à la réduction de l'huntingtine sauvage. De plus, dans ce programme, il est impossible de dissocier l'exposition au médicament de la réduction de l'huntingtine, car les patients présentant les concentrations minimales d'huntingtine les plus faibles étaient, en général, ceux qui recevaient le plus grand nombre de milligrammes de tominersen. 

Récemment, Roche a annoncé qu'une analyse post-hoc basée sur des hypothèses[24] avait montré que, si les patients étaient divisés en sous-groupes en fonction du nombre de CAG et de l'âge, les patients plus jeunes avec un nombre de CAG plus faible obtenaient généralement de meilleurs résultats, les estimations ponctuelles finales des résultats cliniques se situant du côté favorable du placebo. Bien que, bien sûr, comme il s'agissait d'une analyse post-hoc, aucune signification statistique n'ait été testée ou revendiquée. J'interprète cela comme une preuve que les cerveaux plus jeunes et en meilleure santé sont plus résistants aux effets indésirables d'une exposition à des milligrammes élevés d'ASO. Il s'ensuit qu'une réduction de la dose pourrait également aider les cerveaux plus âgés ou plus malades. À juste titre, à mon avis, Roche a annoncé son intention de prendre du recul dans le pipeline et de mener un essai supplémentaire, afin de déterminer si nous pouvons trouver une fenêtre thérapeutique. Cet essai se concentrera sur des patients plus jeunes, à faible nombre de CAG et à des doses plus faibles de médicament, et portera sans aucun doute une attention particulière à la sécurité et aux biomarqueurs comme indicateurs précoces de préjudice ou de bénéfice. 


Professeur Mestre : 

L'essai GENERATION-HD1 était la première étude d'intervention de phase III portant sur un traitement réduisant la HTT, développé pour la modification de la maladie de Huntington. Plus précisément, GENERATION-HD1 a évalué l'efficacité du tominersen, un oligonucléotide antisens (ASO) non allèle-spécifique, après les résultats prometteurs de l'étude pivot IONIS-HD, première étude chez l'homme, qui a démontré une réduction dose-dépendante de la protéine HTT mutée dans le LCR après administration intrathécale répétée. GENERATION-HD1 était un essai de grande envergure portant sur 791 participants diagnostiqués avec une MH manifeste à un stade précoce et randomisés pour recevoir 120 mg de tominersen toutes les 8 semaines, ou du tominersen toutes les 16 semaines en alternance avec un placebo ou un placebo toutes les 8 semaines. L'administration du médicament à l'étude a été interrompue après la publication, en mars 2021, d'une nouvelle décevante concernant un profil bénéfice/risque défavorable. Français Depuis lors, nous avons appris que dans le groupe tominersen 120 mg q8 semaines, la variation par rapport à la valeur initiale des principaux critères d'évaluation cliniques, une échelle composite d'évaluation unifiée de la maladie de Huntington (cUHDRS) et la capacité fonctionnelle totale UHDRS, a connu une aggravation plus importante par rapport au placebo, tandis qu'il n'y avait aucune différence entre les groupes placebo et ceux recevant tominersen q16 semaines. Le promoteur de l'étude a suivi les participants à l'étude qui ont poursuivi l'essai après l'arrêt du traitement et a effectué des analyses prédéterminées et post-hoc sur les biomarqueurs cliniques, d'imagerie et humides collectés conformément au protocole de l'étude. Les analyses complètes de ces données ne sont pas encore dans le domaine public et pourraient apporter plus de lumière sur les résultats de l'étude et déterminer dans quelle mesure les changements observés dans les résultats d'efficacité sont réversibles (ou non). Récemment, le promoteur de l'étude a présenté des données sur des analyses post-hoc de sous-groupes basées sur l'âge et la longueur de répétition CAG qui suggéraient un résultat hypothétique meilleur (différent du placebo) pour les principaux critères d'efficacité et d'autres lectures dans le groupe de patients plus jeunes avec une longueur de répétition CAG plus faible. Il est important de souligner que cette différence n'était pas statistiquement significative et pourrait donc constituer un résultat fortuit. Comme pour toute analyse post-hoc pour laquelle une étude n'était pas initialement conçue ou optimisée, le risque de faux positifs est élevé. Néanmoins, ces données ont conduit à l'annonce d'un nouvel essai clinique sur le tominersen chez des patients plus jeunes, présentant un CAG plus faible et des doses plus faibles de tominersen. Cet essai fournira certainement des preuves supplémentaires (peut-être définitives) de l'efficacité ou de l'innocuité de cet ASO non spécifique d'un allèle et justifie une planification et un suivi prudents compte tenu des principaux résultats de GENERATION-HD1. 

Malgré des résultats d'efficacité négatifs, l'étude GENERATION-HD1 est déjà devenue une étude phare, avec de nombreuses questions à poser, auxquelles nous n'avons pas encore toutes les réponses. Des pistes de recherche importantes ont été avancées. Une question importante concerne le rôle de la spécificité allélique dans l'effet des thérapies réduisant la HTT. En d'autres termes, dans quelle mesure la réduction de la HTT normale a-t-elle contribué aux résultats observés dans l'étude GENERATION-HD1 avec une réduction plus intense de la HTT ? Une autre hypothèse concerne les effets hors cible potentiels de l'ASO, notamment ceux d'autres gènes ou d'événements pro-inflammatoires déclenchés par l'administration d'ASO, qui pourraient entraîner une neurodégénérescence plus sévère et plus rapide. Une neuroinflammation accrue, déjà décrite dans d'autres programmes de développement de médicaments ASO pour d'autres pathologies, est une autre hypothèse à considérer sérieusement. L'étude GENERATION-HD1 nous renseigne également sur les défis liés aux décisions d'autorisation ou de refus d'autorisation (GO/NO GO) en début de développement du médicament. L'étude IONIS a documenté une augmentation des chaînes légères des neurofilaments après exposition au tominersen (suivie d'une réduction) et une augmentation du volume ventriculaire. Il convient d'examiner plus en détail dans quelle mesure ces changements étaient prémonitoires de l'effet indésirable observé dans l'étude GENERATION-HD1. Enfin, quels que soient les enseignements tirés du programme GENERATION-HD1, ils influenceront certainement d'autres pistes thérapeutiques visant à réduire l'HTT. 


3. Quels sont les nouveaux candidats thérapeutiques pour cibler le HTT mutant ?  

Professeur Wild : 

Heureusement, le concept de réduction de la huntingtine a survécu au choc de l'annonce du tominersen et est extrêmement riche, avec de nouvelles approches et des essais cliniques déjà en cours et qui débuteront prochainement. Dans le domaine de l'ASO, suite à l'annonce que ses deux premiers candidats n'ont pas réduit la huntingtine de manière mesurable, Wave Life Sciences est de retour en testant un ASO de nouvelle génération[25] qui vise à réduire sélectivement la huntingtine mutante en ciblant les SNP sur le même allèle HTT que l'expansion CAG. Vico Therapeutics a une approche peu orthodoxe mais potentiellement très rentable ciblant l'ARN issu des répétitions CAG dans l'ADN[26]. En principe, cela devrait être au moins quelque peu sélectif pour les allèles, car plus il y a de CAG, plus le potentiel de liaison à l'ASO est élevé. L'inconvénient potentiel est que cet ASO modifierait également l'expression d'autres gènes polyCAG ; mais cela pourrait s'avérer sûr, ou du moins meilleur que la progression incontrôlée de la MH. La société dispose d'un programme HD[27] mais nous ne savons pas encore si le premier essai inclura des patients HD ou se concentrera sur d'autres maladies à répétition CAG. 

Entre-temps, depuis juin 2020, nous vivons officiellement à l'ère de la thérapie génique pour la MH. Uniqure a annoncé que les premiers patients avaient été traités par AMT-130[28], son virus adéno-associé modifié qui programme les neurones pour exprimer un microARN supprimant la traduction de l'ARNm de la huntingtine en protéine. En principe, il s'agit d'un traitement unique qui pourrait avoir des effets à vie. Les principaux inconvénients concernent l'administration : l'AAV doit être injecté par voie neurochirurgicale dans le parenchyme cérébral, ce qui comporte bien sûr des risques et limite le volume pouvant être administré. Uniqure cible le noyau caudé et le putamen[29] dans l'espoir que cette méthode soit efficace en elle-même et produise également une propagation axonale à d'autres régions du cerveau. En mai,[30] la société avait réalisé 32 interventions neurochirurgicales et obtenu des résultats de sécurité satisfaisants à un an pour les dix premières. Elle a récemment étendu l'essai à l'Europe[31]. Il reste à déterminer si cette approche permettra une diminution détectable de l'huntingtine dans le LCR, la zone traitée représentant une proportion infime du cerveau. Il est tout à fait possible que l'administration intrastriatale soit cliniquement efficace sans diminuer significativement l'huntingtine dans le LCR. Ce programme sera un programme à long terme, et plusieurs autres thérapies géniques sont en cours de développement, utilisant diverses combinaisons d'AAV, de cargo et de méthodes d'administration. 

À mon avis, l'approche la plus prometteuse et en plein essor est l'utilisation de modulateurs d'épissage biodisponibles par voie orale, qui ouvre la voie à un médicament réduisant la huntingtine. Le Risdiplam, utilisé pour le traitement de l'amyotrophie spinale[32], a été le premier médicament du SNC de cette classe à obtenir l'approbation de la FDA. Dans la MH, ces composés reposent sur trois rares hasards[33] : premièrement, le gène HTT contient un « exon cryptique », généralement ignoré lors de l'épissage du pré-ARNm. Deuxièmement, cet exon contient un codon stop prématuré. Troisièmement, il est précédé d'un motif pouvant être ciblé par une petite molécule appropriée, ce qui entraîne l'inclusion plutôt que le saut de l'exon. Cela transforme l'exon de cryptique en « poison » : la présence du codon stop non accompagné du contexte ARN approprié déclenche la dégradation non-sens de l'ensemble du transcrit. Au moins deux sociétés ont des candidats cliniques ciblant ce mécanisme : le branaplam de Novartis et le PTC518 de PTC Therapeutics. Le branaplam était à l'étude comme traitement de l'amyotrophie spinale (maintenant abandonné pour cette indication) lorsqu'il a été découvert de manière inattendue qu'il diminuait la huntingtine par ce mécanisme ; le PTC518 est conçu spécifiquement pour la MH et il a été démontré qu'il diminuait la huntingtine en toute sécurité chez des témoins sains. L'essai de Novartis, Vibrant-HD,[34] est déjà en cours, tandis que PTC prévoit de doser dans son essai Pivot-HD [35] dans le mois ou les deux prochains mois. 

Ainsi, bien que l'année ait été encore plus difficile pour la communauté MH que pour le reste du monde, les rumeurs annonçant la fin de la réduction de la huntingtine étaient clairement largement exagérées. L'histoire complète du tominersen aura encore au moins un chapitre à explorer ; de nombreuses autres approches sélectives et non sélectives des allèles sont en cours de développement ; nous savons maintenant que le NFL et le volume ventriculaire peuvent être des signaux précoces pour éclairer les décisions d'approbation ou de refus ; et de nouvelles découvertes génétiques nous ont offert plusieurs nouvelles approches thérapeutiques prometteuses que Mère Nature a déjà mises à l'épreuve. 


Professeur Mestre : 

Le domaine des thérapies réduisant l'HTT conserve son dynamisme après les résultats négatifs inattendus de GENERATION-HD1. La MH connaît un âge d'or du développement thérapeutique, avec plusieurs programmes actuellement en phase clinique pour tester différentes stratégies de réduction de l'HTT chez l'humain. Dans le domaine des ASO, l'étude SELECT-HD est en cours pour tester un ASO allèle-spécifique avec une nouvelle biochimie, après que deux précédentes études de phase Ib/2a, PRECISION-HD1 et HD2, menées par le même promoteur, n'aient pas démontré d'engagement ciblé réussi. Ce programme offre la possibilité d'évaluer le rôle de la spécificité allèle dans les stratégies de réduction de l'HTT, si l'engagement ciblé est démontré avec succès dans l'étude SELECT-HD.  

Un autre programme, bien avancé en phase clinique, repose sur une stratégie d'interférence ARN. En juin 2020, un essai clinique de phase I/II a débuté pour évaluer une thérapie génique nommée AMT-130[31], consistant en un vecteur viral contenant des microARN administré par voie neurochirurgicale stéréotaxique guidée par IRM et améliorée par convection, directement dans le noyau caudé et le putamen. Il s'agit d'une étude de cinq ans, avec une période d'étude principale de 18 mois suivie d'un suivi à long terme ouvert. Cette approche offre un traitement unique et un ciblage direct des principales structures cérébrales impliquées dans la MH. Les inconvénients potentiels concernent la sécurité et la tolérance d'une intervention irréversible, l'effet encore inconnu des stratégies non spécifiques à un allèle et le fait que d'autres zones du cerveau impliquées dans la neurodégénérescence de la MH, comme le cortex, ne sont pas ciblées. Le promoteur prévoit de fournir des données plus complètes sur l'efficacité et la sécurité au cours du premier semestre 2023. 

Les candidats les plus prometteurs pour la modification de la maladie de Huntington sont les modificateurs d'épissage, principalement en raison de leur administration orale pratique et de leur posologie non quotidienne. Un comprimé contre la MH permettant de retarder la progression de la maladie constituerait une solution révolutionnaire et pratique pour les personnes atteintes de MH. Deux programmes sont désormais entrés en phase clinique. Branaplam est un modificateur d'épissage étudié pour l'amyotrophie spinale de type I, dont l'effet hors cible sur le gène HTT a été démontré, et PTC518 est une molécule spécifique à la MH. Les essais Vibrant-HD (branaplam)[34] et Pivot-HD (PTC518)[35] recrutent actuellement des participants.  

Enfin, le potentiel thérapeutique de l'instabilité somatique est actuellement évalué dans le cadre d'une étude observationnelle de suivi de deux ans, SHIELD-HD, menée auprès de personnes atteintes de la maladie de Huntington précoce et pré-manifeste. Cette étude évalue le lien entre l'expression des gènes de réparation des dommages à l'ADN et les résultats cliniques liés à la maladie de Huntington, ainsi que des biomarqueurs prometteurs tels que les chaînes légères des neurofilaments. La modulation de l'instabilité somatique nécessite une administration intracérébrale-ventriculaire et un ciblage à la fois du striatum et du cortex. 

Le développement thérapeutique de la MH dans le domaine de la modification de la maladie est en plein essor, et de nouveaux chapitres sont attendus pour les thérapies réduisant l'HTT. Les connaissances issues de ces travaux permettront de comprendre les subtilités du ciblage des voies biologiques fondamentales à l'origine de maladies cérébrales complexes, ouvrant la voie à une nouvelle ère de thérapies ciblées pour les troubles neurodégénératifs du mouvement. 


Pourquoi avoir mis en place la première cohorte nationale de HD en Corée du Sud ? 

Professeur Lee : 

Jusqu'à présent, la MH était considérée comme une maladie extrêmement rare en Asie de l'Est, et les données cliniques et épidémiologiques concernant les patients coréens atteints de MH étaient rares. Une enquête récente menée auprès de spécialistes des troubles du mouvement en Corée a révélé que les médecins ont un réel besoin de données cliniques et de recommandations pratiques pour la prise en charge de leurs patients atteints de MH en Corée. L'analyse épidémiologique actualisée, réalisée à partir du Registre des maladies rares et incurables, récemment mis en place par le gouvernement coréen, a révélé une incidence annuelle de la MH de 0.29 pour 100,000 2.2 et une prévalence estimée sur dix ans de 100,000 pour XNUMX XNUMX en Corée. La prévalence de la MH en Corée n'est pas aussi rare qu'on le pensait auparavant, et elle pourrait représenter environ la moitié de la prévalence moyenne dans la population caucasienne, ce qui est crucial pour la santé mondiale si de nouvelles thérapies innovantes sont développées avec succès. Grâce à une meilleure éducation et à l'introduction des tests génétiques en Corée, le nombre annuel de nouveaux cas diagnostiqués a augmenté et les connaissances des médecins sur cette maladie semblent s'être considérablement améliorées ces dernières années. Cependant, plus de la moitié des patients HD en Corée ne sont toujours pas suivis régulièrement dans les établissements médicaux après le diagnostic, probablement en raison des attentes négatives des patients eux-mêmes ou d'une gestion insuffisante par les médecins, de l'absence de directives de traitement et de peu de ressources thérapeutiques en Corée.  

Pour surmonter la situation actuelle, un groupe d'étude coréen sur la maladie de Huntington a récemment été mis sur pied avec le soutien de la Société coréenne des troubles du mouvement, et le premier registre national de cohorte coréenne sur la MH a été lancé. Cette cohorte devrait inclure 300 patients d'ici fin 2023. Les données cliniques et génétiques recueillies pourraient améliorer la compréhension des patients coréens atteints de MH et contribuer à l'élaboration de recommandations nationales de pratique. Les chercheurs coréens sont impatients de soutenir le développement de nouveaux traitements modificateurs de la maladie et seront prêts à contribuer à cet effort mondial.  

 

Références

  1. Snell RG, MacMillan JC, Cheadle JP, Fenton I, Lazarou LP, Davies P, MacDonald ME, Gusella JF, Harper PS, Shaw DJ. Relation entre l'expansion des répétitions de trinucléotides et la variation phénotypique dans la maladie de Huntington. Nat Genet. Août 1993 ; 4(4) : 393-7. doi : 10.1038/ng0893-393. 
  2. Wexler NS, Lorimer J, Porter J, Gomez F, Moskowitz C, Shackell E, Marder K, Penchaszadeh G, Roberts SA, Gayán J, Brocklebank D, Cherny SS, Cardon LR, Gray J, Dlouhy SR, Wiktorski S, Hodes ME, Conneally PM, Penney JB, Gusella J, Cha JH, Irizarry M, Rosas D, Hersch S, Hollingsworth Z, MacDonald M, Young AB, Andresen JM, Housman DE, De Young MM, Bonilla E, Stillings T, Negrette A, Snodgrass SR, Martinez-Jaurrieta MD, Ramos-Arroyo MA, Bickham J, Ramos JS, Marshall F, Shoulson I, Rey GJ, Feigin A, Arnheim N, Acevedo-Cruz A, Acosta L, Alvir J, Fischbeck K, Thompson LM, Jeune A, Dure L, O'Brien CJ, Paulsen J, Brickman A, Krch D, Peery S, Hogarth P, Higgins DS Jr, Landwehrmeyer B ; Projet de recherche collaborative États-Unis-Venezuela. Des familles vénézuéliennes révèlent que des facteurs génétiques et environnementaux modulent l'âge d'apparition de la maladie de Huntington. Proc Natl Acad Sci US A. 2004 mars 9 ; 101(10) : 3498-503. doi : 10.1073/pnas.0308679101. 
  3. https://enroll-hd.org 
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