Systèmes modèles pour comprendre la pathogenèse de la dystonie
Date: Mars 2023
Préparé par un membre du SIC: Kathryn Peall, MD
Auteurs: Antonia Pisani MD, PhD; Nutan Sharma, MD, PhD ; HA Jinnah, MD
Éditeur: Lorraine Kalia, MD, PhD.
Introduction
La dystonie est l'une des formes les plus courantes de troubles du mouvement, et pourtant sa physiopathologie est l'une des moins bien comprise. La dystonie implique une perte de contraction coordonnée des groupes musculaires, entraînant des postures anormales, des douleurs, une altération de la fonction et, dans de nombreux cas, des symptômes non moteurs associés, tels que des troubles de l'humeur.[1–3] Au cours des 25 dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans notre compréhension de la génétique contribuant au développement de la dystonie, avec plus de 300 gènes désormais identifiés comme responsables du développement de dystonies isolées ou de syndromes dystoniques.[4] Malgré cela, les progrès dans la compréhension des mécanismes et, par procuration, le développement thérapeutique ont été plus lents et ont eu tendance à se concentrer sur un nombre limité de gènes.[5,6] Cela reflète en partie la nature dépendante du temps de ce travail, en particulier des systèmes de modèles animaux et cellulaires. Cependant, comme pour de nombreux troubles cérébraux, la discussion porte sur l’applicabilité de ces systèmes modèles, leur capacité à récapituler efficacement les phénotypes des troubles et la manière dont les avancées technologiques peuvent être exploitées pour s’appuyer sur les travaux établis à ce jour.
Comment les systèmes modèles de dystonie ont-ils contribué à notre compréhension de la pathogenèse au cours des 10 dernières années ?
Professeur Pisani :
Un terme récurrent pour décrire la dystonie est celui d'hétérogénéité, car elle englobe un large groupe de troubles du mouvement, dont l'étiologie, la classification et les substrats anatomiques et physiologiques sont hétérogènes. Au cours de la dernière décennie, le développement de plusieurs modèles a contribué à approfondir nos connaissances sur la physiopathologie de la dystonie, nous permettant de mieux explorer les voies moléculaires et les réseaux neuronaux sous-jacents à la maladie. Le développement de meilleures stratégies thérapeutiques reste limité, malgré des avancées significatives.
La génétique a permis d'identifier avec succès les nombreux gènes responsables de différentes formes de dystonie monogénique, offrant ainsi la possibilité de générer de multiples modèles animaux. Au niveau systémique, des données issues d'études cliniques, de neuroimagerie et de neurophysiologie étayent le concept de dystonie comme trouble de réseau, incluant la voie cortico-thalamo-noyaux gris centraux et, plus récemment, les voies cérébelleuses, bien que le rôle précis et la pertinence de chaque composant n'aient pas encore été élucidés. Au niveau des circuits et au niveau cellulaire, une altération de la plasticité synaptique, causée par un équilibre neurochimique anormal entre la signalisation cholinergique et dopaminergique striatale, est systématiquement impliquée dans de nombreuses formes différentes de dystonie. Au niveau moléculaire, plusieurs nouveaux gènes codent des protéines aux fonctions biologiques distinctes, notamment la signalisation de la dopamine, la fonction mitochondriale, l'accumulation de métaux lourds, le dysfonctionnement du réticulum endoplasmique et de l'enveloppe nucléaire, et le métabolisme lipidique.[7] Il est à noter que malgré l'hétérogénéité des mutations génétiques, celles-ci convergent souvent vers des voies moléculaires communes.
Professeur Sharma :
La dystonie est un groupe hétérogène de troubles. Il est probable que de nombreuses voies de dysfonctionnement entraînent les contractions musculaires incontrôlées et les postures anormales qui constituent la dystonie. Au cours des 20 dernières années, de nombreux modèles de dystonie chez le rongeur ont été analysés. Plus récemment, des modèles cellulaires dérivés d'humains atteints de formes génétiques de dystonie ont également été étudiés. Les modèles animaux et cellulaires fournissent des données sur les anomalies intracellulaires de la dystonie.
Suite à l'identification de multiples mutations génétiques pouvant provoquer une dystonie chez l'homme, des modèles rongeurs présentant ces mutations ont été créés. Bien que ces modèles ne présentent pas de contraction musculaire incontrôlée évidente et ne présentent donc pas de dystonie manifeste, des anomalies de la libération de neurotransmetteurs cholinergiques ont été mises en évidence dans plusieurs modèles murins TOR1A distincts, ainsi que des anomalies de la myélinisation dans des cellules de souris n'exprimant pas THAP1.
Un modèle de blépharospasme chez le rat a été établi. Dans ce modèle, un traitement par un médicament interférant avec la transmission dopaminergique striatale, associé à une lésion du nerf facial, entraîne une fermeture accrue des paupières. Ce modèle démontre que des anomalies relativement légères de deux fonctions physiologiques essentielles (neurotransmetteur et nerveux) peuvent produire des symptômes compatibles avec une dystonie isolée.
Pris ensemble, les modèles génétiques de dystonie et les modèles animaux présentant des signes évidents de dystonie fournissent des informations sur la physiopathologie. Ces divers modèles indiquent qu'un dysfonctionnement à un ou plusieurs niveaux du système nerveux (défauts intracellulaires, défauts de signalisation des neurotransmetteurs et/ou association à une fonction nerveuse anormale) contribue au développement de la dystonie.
Professeur Jinnah :
Les modèles expérimentaux les plus couramment utilisés pour approfondir notre compréhension des dystonies sont les modèles animaux. Parmi eux, nous disposons de modèles rongeurs et primates, ainsi que d'autres espèces. Ces modèles se répartissent en deux grandes catégories : les modèles phénotypiques, reproduisant les mouvements anormaux observés chez l'humain dystonique, et les modèles étiologiques, reproduisant une cause connue de dystonie. Tous deux ont largement contribué à notre compréhension de la pathogenèse de la dystonie.
Les modèles phénotypiques ont transformé notre compréhension des fondements anatomiques de la dystonie. Traditionnellement, la plupart de nos informations provenaient d'études lésionnelles humaines, et la plupart des données humaines suggéraient que la dystonie était une affection des noyaux gris centraux. Les modèles animaux phénotypiques ont confirmé ce concept, mais ont également démontré que les bases anatomiques étaient un peu plus complexes. Ils ont apporté des preuves solides à notre conceptualisation moderne de la dystonie comme une affection d'un réseau moteur plus large, où la dystonie peut parfois résulter d'une anomalie des noyaux gris centraux, et parfois du cervelet ou d'une autre localisation. Il existe des modèles animaux phénotypiques de dystonie où l'anomalie initiale trouve sans équivoque son origine dans les noyaux gris centraux, et d'autres où elle trouve sans équivoque son origine dans le cervelet.
Les modèles étiologiques reposent souvent sur des gènes connus pour être responsables de dystonie chez l'homme. Comme la plupart des autres modèles génétiques d'autres troubles du mouvement, tels que la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington, ils ne reproduisent souvent pas les caractéristiques motrices manifestes. Malgré l'absence de dystonie manifeste, ces modèles ont contribué à améliorer notre compréhension de la pathogenèse moléculaire de nombreuses formes héréditaires de dystonie, telles que la dystonie dopa-sensible et la dystonie associée aux gènes TOR1A et THAP1. Bien que ces gènes soient tous très différents, des données convergentes suggèrent le rôle de mécanismes communs, tels que des anomalies de la signalisation synaptique, des anomalies des canaux ioniques et une fenêtre de vulnérabilité développementale pour de nombreux types.
2. Ces modèles peuvent-ils contribuer directement à notre compréhension des maladies humaines ? Ou sont-ils trop éloignés ?
Professeur Pisani :
Les études animales fournissent des résultats qui ne reproduisent pas parfaitement les caractéristiques cliniques des maladies humaines. En effet, la plupart des modèles disponibles ne présentent pas de symptômes manifestes, bien qu'ils présentent de subtiles anomalies comportementales et des altérations neurochimiques et neurophysiologiques. Malgré ces limites et des preuves apparemment contradictoires, l'utilité d'un modèle doit être jugée par sa fiabilité et son efficacité à explorer de nouveaux aspects de la physiopathologie et des traitements potentiels. Le choix d'un système modèle particulier dépend largement des hypothèses spécifiques et des objectifs généraux de l'expérience. Les études in vitro sont souvent consacrées à l'évaluation des aspects biochimiques et de biologie cellulaire, tandis que les modèles mammifères sont essentiels pour explorer les circuits et évaluer l'efficacité des médicaments candidats. Globalement, les modèles ont certainement été utiles pour confirmer les hypothèses formulées par les observations cliniques et ont fourni une excellente plateforme pour explorer la physiopathologie de la dystonie d'un point de vue causal et mécaniste. Plus récemment, des preuves sont apparues en faveur d'une interaction gène-environnement dans la dystonie, ce qui devrait être pris en compte dans la quête continue d'une meilleure modélisation des maladies humaines et d'une meilleure compréhension de la physiopathologie de la dystonie.[8] Pour traduire ces avancées en bénéfices cliniques pour les patients, nous avons besoin de modèles complets reproduisant mieux les symptômes afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. À cette fin, de nouveaux outils expérimentaux devraient fournir des informations inédites et pertinentes (voir ma réponse à la question 4 ci-dessous).
Professeur Sharma :
Les modèles cellulaires et animaux fournissent des informations sur la pathogenèse de la dystonie humaine. Plus précisément, chaque modèle élucide une voie possible menant à la dystonie. L'identification de dysfonctionnements dans la libération des neurotransmetteurs et de pathologies intracellulaires, abordée plus en détail dans ma réponse à la question 3 ci-dessous, fournit un modèle pour le développement de médicaments susceptibles de normaliser ces voies.
Professeur Jinnah :
Cette question semble un peu suggestive, car elle implique que les modèles pourraient ne pas être utiles. Examinons d'abord ce que nous entendons par « directement ». Les études sur l'homme ne sont presque jamais directes. Les types d'études nécessaires à la compréhension de la biologie de la dystonie nécessitent souvent des manipulations directes du cerveau, et de telles manipulations ne sont techniquement ni éthiquement réalisables chez l'homme. Par exemple, les expériences visant à établir directement le mécanisme peuvent nécessiter de créer une lésion dans une région cérébrale spécifique pour la neutraliser, ou de stimuler une région cérébrale spécifique pour observer ce qui se passe. D'autres exemples incluent la détermination du résultat de la manipulation d'un gène ou d'un processus biochimique spécifique. Aucune de ces méthodes n'est possible chez l'homme. Il existe une limite évidente aux possibilités offertes par les cerveaux humains post-mortem ; le mieux que nous puissions faire avec les études humaines est donc l'imagerie non invasive ou l'analyse des effets en aval de la stimulation cérébrale profonde ciblant une zone spécifique. Les résultats de ce type d'études humaines ne fournissent que des informations très indirectes et il est presque impossible de distinguer les causes des effets. En revanche, les études directes du cerveau sont réalisables chez l'animal. Ce qui rend les résultats obtenus chez les animaux moins « directs », voire « trop éloignés », c'est qu'ils proviennent d'espèces différentes. Si les différents mammifères ont des cerveaux d'apparence macroscopique différente, les circuits et neurotransmetteurs sous-jacents sont remarquablement conservés. Les animaux ont guidé notre compréhension de la plupart des troubles neurologiques humains ; il n'y a donc aucune raison de penser qu'ils ne peuvent pas nous aider à traiter la dystonie.
Nous avons toujours prôné une stratégie interactive pour les études humaines et animales. Les questions soulevées chez l'humain peuvent être évaluées chez l'animal. Inversement, les résultats obtenus chez l'animal peuvent souvent être vérifiés chez l'humain. Lorsque les études animales produisent des résultats inattendus compte tenu de notre point de vue actuel sur la dystonie humaine, deux options s'offrent à nous : rejeter les résultats obtenus chez l'animal, les jugeant « incorrects » et « trop éloignés ». Ou nous demander si notre point de vue sur la dystonie humaine mérite d'être reconsidéré.
3. D’après les travaux réalisés à ce jour, quels mécanismes/voies clés sont apparus comme étant centraux dans la dystonie ?
Professeur Pisani :
Plusieurs aspects nouveaux de la physiopathologie de la dystonie ont émergé au cours de la dernière décennie. Des données cliniques et expérimentales suggèrent que, malgré l'hétérogénéité de cette affection, différentes formes de dystonie présentent des points communs. La génétique a joué un rôle important dans cette compréhension, en identifiant un nombre significatif de gènes associés à la dystonie [9]. Ces gènes codent des protéines aux fonctions biologiques distinctes, notamment des dysfonctionnements mitochondriaux, l'accumulation de métaux lourds, des dysfonctionnements du réticulum endoplasmique (RE) et de l'enveloppe nucléaire, ainsi que des anomalies du métabolisme lipidique. Parmi les voies biologiques communes, on note des anomalies de la signalisation dopaminergique. En effet, de nombreuses mutations responsables de dystonie convergent vers des voies de transduction du signal dopaminergique, notamment les gènes GTPCH1 , GNAL et ADCY5 . Le rôle de la dopamine est également mis en évidence par des observations cliniques, la dystonie pouvant apparaître dans la maladie de Parkinson héréditaire à début précoce et dans différents états dopaminergiques. De même, les médicaments bloquant les récepteurs de la dopamine peuvent induire une dystonie [10]. Plusieurs observations soulignent le rôle central d'une dérégulation de la transmission cholinergique au niveau striatal, en particulier dans la dystonie DYT1, avec un tonus hypercholinergique entraînant une activité aberrante du réseau striatal.[11] L'élucidation de ces voies et d'autres voies partagées est pertinente pour comprendre la base biologique de la dystonie et pour concevoir de nouvelles thérapies qui pourraient avoir un large potentiel pour différents types de dystonie.
Professeur Sharma :
Bien que de nombreux gènes et loci génétiques aient été associés à la dystonie, les voies cellulaires perturbées qui conduisent à la dystonie restent mal comprises. Les voies les mieux définies sont celles qui affectent la voie de biosynthèse de la dopamine. Des anomalies de la biosynthèse de la dopamine entraînent une dystonie chez l'enfant, et une diminution de la production de dopamine peut entraîner une dystonie comme complication liée au traitement de la maladie de Parkinson.
La voie de réponse au stress intracellulaire semble affectée par les études cellulaires des mutations des gènes TOR1A et PRKRA. Ainsi, les cellules présentant une réponse au stress défectueuse médiée par le RE semblent plus susceptibles de subir une apoptose et de contribuer au développement de la dystonie.
De plus, les données issues d'études d'expression génétique menées sur des cellules souches neurales issues d'humains porteurs de différentes mutations du gène THAP1 et sur des modèles murins de dystonie THAP1 suggèrent des anomalies dans l'expression des gènes liés à la myélinisation. Ainsi, des anomalies dans la production de myéline et des cellules gliales qui la produisent pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de certaines formes de dystonie.
En résumé, les défauts de synthèse de la dopamine, de réponse au stress du RE et de production de myéline sont impliqués dans la pathogenèse de la dystonie.
Professeur Jinnah :
De nombreuses avancées ont été réalisées à de nombreux niveaux. Sur le plan anatomique, la vision traditionnelle de la dystonie comme trouble des noyaux gris centraux a été remplacée par la vision moderne selon laquelle la dystonie est un trouble du réseau moteur. Cette nouvelle approche nous a ouvert les yeux sur d'autres régions du cerveau qui méritent également d'être étudiées. Cette nouvelle approche, fondée sur des données issues de modèles animaux, a maintenant été reproduite chez l'homme atteint de dystonie.
Au niveau génétique, nous pensions autrefois que seuls quelques gènes étaient responsables de la dystonie. Aujourd'hui, nous en avons des centaines. Alors que seule une poignée de gènes est à l'origine d'une dystonie isolée, des bases de données en ligne comme OMIM recensent désormais plus de 300 gènes différents responsables de la dystonie associée à d'autres troubles neurologiques. Cette liste plus longue de gènes nous a permis de commencer à les regrouper et à les diviser en sous-groupes potentiellement apparentés biologiquement. Parmi les voies moléculaires communes les mieux reconnues figurent les altérations de la transmission dopaminergique, les défauts de production d'énergie, les altérations des canaux ioniques qui altèrent l'activité synaptique, et les modifications du trafic protéique ou du contrôle qualité. Ces avancées nous ont permis d'envisager des thèmes communs pour la pathogénèse moléculaire et de proposer des cibles moléculaires communes pour le traitement.
4. Comment ces résultats pourraient-ils faire progresser la recherche future ?
Professeur Pisani :
Bien que les différentes approches de modélisation présentent des niveaux de validité différents, elles permettent d'améliorer nos connaissances sur la physiopathologie de la dystonie. À cette fin, la disponibilité de modèles multiples est bienvenue et pourrait certainement s'avérer bénéfique. Les progrès des outils expérimentaux contribueront à répondre à des questions fondamentales.
De nouvelles techniques, notamment l'optogénétique, les récepteurs sur mesure activés exclusivement par des médicaments de synthèse (DREADD) et CRISPR, offrent des capacités sans précédent pour modifier des cibles spécifiques afin d'identifier leur rôle dans la fonction motrice et les dysfonctionnements. Grâce aux outils optogénétiques et aux DREADD, nous sommes désormais capables de moduler l'activité d'un seul type de neurone dans une région cérébrale donnée. De plus, la nouvelle technologie d'édition génomique hautement précise basée sur le système bactérien CRISPR/Cas9 permettra une édition plus rapide de l'ADN, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la modélisation des maladies humaines. Par ailleurs, la génération de protocoles de différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes humaines en neurones des noyaux gris centraux constituerait un outil pertinent pour caractériser les neurones humains et, à terme, confirmer les données issues de modèles animaux ou apporter de nouvelles connaissances sur la physiopathologie des maladies. Enfin, de nouveaux protocoles basés sur l'imagerie et l'apprentissage automatique pourraient fournir des résultats objectifs sur les régions et les circuits cérébraux impliqués.
En conclusion, nous pouvons être confiants quant à la publication prochaine de résultats prometteurs, car ces techniques sont de plus en plus utilisées et appliquées à l'étude des troubles du mouvement, en particulier la dystonie. Globalement, les résultats sur les mécanismes sous-jacents découverts jusqu'à présent devraient favoriser la conception de nouveaux agents ciblant ces cibles moléculaires, telles que les récepteurs dopaminergiques et muscariniques de l'acétylcholine.
Professeur Sharma :
L'identification d'anomalies de la myélinisation et de la réponse au stress du réticulum endoplasmique met en évidence des voies cellulaires spécifiques susceptibles d'être ciblées par le développement de médicaments. De plus, des modèles animaux, comme le modèle de blépharospasme chez le rat, pourraient contribuer à identifier les facteurs déclenchants qui induisent l'apparition d'une dystonie chez les porteurs asymptomatiques d'une mutation TOR1A ou THAP1 .
Professeur Jinnah :
Les progrès dans notre compréhension de l'anatomie sous-jacente à la dystonie nous ont ouvert les yeux sur d'autres régions cérébrales à étudier. Ces régions sont désormais étudiées chez l'homme grâce à l'imagerie fonctionnelle comme l'IRMf et la TEP, à des techniques de physiologie non invasive comme la stimulation magnétique transcrânienne, et même à des études pathologiques post-mortem. Certains ont même commencé à exploiter ces nouvelles informations pour explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La stimulation cérébrale profonde des noyaux gris centraux est utilisée depuis des années comme traitement de la dystonie, et certains chercheurs étudient actuellement des modèles de stimulation pour le cervelet humain.
Les progrès dans notre compréhension des bases moléculaires de la dystonie ont été si rapides qu'il a été difficile de les suivre. L'impact le plus évident de ces découvertes concerne les outils diagnostiques. Plusieurs études récentes ont montré qu'un diagnostic moléculaire définitif peut être posé dans 20 à 30 % des cohortes de dystonies. Nous ne pouvons toujours pas trouver de réponses pour tous les patients, mais même ce pourcentage est bien supérieur à celui d'il y a dix ans, où moins de 10 % des patients pouvaient obtenir un diagnostic moléculaire. Le diagnostic moléculaire prend une importance croissante, car plusieurs sous-types spécifiques bénéficient désormais d'interventions très efficaces et un traitement précoce offre de meilleurs résultats.
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