Tests génétiques pour la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson : une nouvelle ère de thérapie personnalisée
Date: Mai 2025
Préparé par les membres du SIC : Gian Pal, MD, MS, et Michele Matarazzo, MD
Auteurs: David Arkadir, MD, PhD, Sarre Anis, MD
Rédacteurs: Dr Lorraine Kalia, Ph. D. ; Dr Daniela Berg, Ph. D. ; et Jeffery H. Kordower, Ph. D.
Introduction
La maladie de Parkinson (MP) est aussi hétérogène que les patients qu'elle touche. La prise en charge standard actuelle repose sur l'adaptation des plans de traitement à une évaluation clinique complète : l'âge, le mode de vie, les fonctions cognitives, le profil symptomatique et la réponse aux médicaments jouent tous un rôle essentiel. Cependant, à mesure que la médecine évolue vers des approches de précision, les facteurs génétiques apparaissent comme des variables importantes qui pourraient affiner, voire redéfinir, la sélection et la prise en charge des patients bénéficiant de thérapies avancées, comme la stimulation cérébrale profonde (SCP).
La discussion ci-dessous examine le rôle potentiel de la génétique — en particulier des variants GBA1 et LRRK2 — dans la prise de décision concernant la stimulation cérébrale profonde chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Jusqu’à présent, les cliniciens sont restés largement agnostiques quant aux données génétiques lorsqu’ils recommandaient la DBS.
Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et porteuses de variants pathogènes du gène GBA1 (GBA1-PD) bénéficient généralement d'une amélioration motrice significative et d'une réduction de leur traitement médicamenteux après une stimulation cérébrale profonde (SCP ) <sup>1,2</sup> . Cependant, des questions subsistent quant aux effets cognitifs à long terme. Des études récentes suggèrent que les résultats cognitifs de la SCP du noyau sous-thalamique (SCP-NST) pourraient être sous-optimaux chez les personnes atteintes de GBA1 -PD<sup> 2-6</sup> . Cette observation est importante, car les porteurs de mutations du gène GBA1 , en particulier ceux présentant des variants sévères ou homozygotes, pourraient connaître une évolution plus agressive de la maladie, avec un début plus précoce, un déclin moteur plus rapide, des complications neuropsychiatriques plus fréquentes et une espérance de vie potentiellement réduite.
La discussion ci-dessous examine de manière critique l' opportunité d'intégrer le statut GBA1 au processus de sélection des patients pour la stimulation cérébrale profonde (SCP), et le cas échéant, les modalités de cette intégration. Elle met également en perspective les données concernant les porteurs de la mutation LRRK2 , qui pourraient mieux répondre à la SCP <sup>6,7</sup> et présenter une progression de la maladie globalement plus lente. Les questions éthiques, les limites des données actuelles et le besoin urgent d'études longitudinales multicentriques sont au cœur de cette discussion.
Alors que les tests génétiques sont proposés à un nombre croissant de personnes atteintes de la MP, ce blog met en lumière la tâche complexe mais nécessaire d’intégrer les informations génétiques dans les décisions DBS, en particulier dans un paysage où l’innovation thérapeutique et les attentes des patients évoluent rapidement.
1. Que savons-nous actuellement sur la pertinence de la génétique et des tests génétiques pour la DBS dans la maladie de Parkinson ?
Dr David Arkadir
Des études récentes indiquent que jusqu'à 10 % des patients atteints de la maladie de Parkinson présentent des mutations du gène GBA1 et environ 3 % du gène LRRK2 . Ces mutations sont plus fréquentes dans certaines populations, comme les Juifs ashkénazes, et sont souvent surreprésentées parmi les candidats aux thérapies avancées telles que la stimulation cérébrale profonde (SCP). Les mutations du gène GBA1 sont, en moyenne, associées à une évolution plus agressive de la maladie : complications neuropsychiatriques et cognitives plus importantes, progression plus rapide et besoins accrus en médicaments. À l'inverse, les mutations du gène LRRK2 sont généralement associées à une progression plus lente. Bien que les résultats à court terme de la SCP soient positifs quel que soit le génotype, la question de savoir si la SCP, en particulier au niveau du noyau sous-thalamique (NST), pourrait accélérer le déclin cognitif chez les porteurs de mutations du gène GBA1 reste posée.
2. Quelles sont les données actuelles sur les résultats de la DBS chez les porteurs de GBA1 ?
Dr Saar Anis
Les porteurs de la mutation GBA1 bénéficient de la stimulation cérébrale profonde (SCP) de façon similaire aux non-porteurs, avec notamment une réduction des dyskinésies, des fluctuations motrices et de la posologie médicamenteuse. Cependant, des recherches, dont celles d'Avenali, Valente, Gian Pal et Christopher Goetz, montrent que ces patients présentent un déclin cognitif plus rapide après la SCP que les patients atteints de la maladie de Parkinson sans mutation GBA1 . L'ampleur de ce déclin semble dépendre de la sévérité de la mutation GBA1 , les formes sévères ou neuronopathiques étant associées à une atteinte plus importante. Les porteurs de la mutation GBA1 sont également plus sujets aux complications post-opératoires telles que l'hypotension orthostatique et la psychose. Malgré ces préoccupations, il reste difficile de déterminer si le déclin cognitif est induit par la SCP ou s'il fait simplement partie de l'évolution naturelle de la maladie, notamment en raison du manque d'essais contrôlés randomisés et de groupes témoins bien appariés.
3. Effectuez-vous systématiquement des tests de dépistage des mutations du gène GBA1 avant de recommander une DBS ?
Dr David Arkadir
Actuellement, le test génétique du gène GBA1 n'est pas réalisé systématiquement en pratique clinique avant une stimulation cérébrale profonde (SCP). Ceci s'explique notamment par le manque d'indications claires : on ignore comment un résultat positif devrait influencer la décision de SCP si le patient répond aux critères traditionnels, tels que des fluctuations motrices et des fonctions cognitives préservées. Néanmoins, dans les cas limites – chez les patients âgés ou ceux présentant des fonctions cognitives marginales – le statut GBA1 peut être pris en compte, car sa présence pourrait indiquer un risque accru de déclin cognitif post-SCP. À l'inverse, la positivité au gène LRRK2 est plus rassurante compte tenu de son meilleur pronostic. Bien que son utilisation clinique demeure limitée, le test génétique est essentiel à la recherche pour contribuer à l'élaboration des données probantes nécessaires aux décisions futures.
4. Les différentes variantes de GBA1 (légères, sévères, à risque) influencent-elles les résultats de la DBS ?
Dr Saar Anis
Il s'agit d'une question urgente, mais insuffisamment explorée. La recherche devrait se concentrer davantage sur l'influence du type de variant sur les résultats de la DBS. Par exemple, quels sont les résultats des variants graves potentiellement associés à une forme plus agressive de la maladie de Parkinson ? En revanche, les variants à risque, tout en augmentant le risque de maladie de Parkinson, peuvent se comporter différemment. Bien que limités, les travaux de Gian Pal ont déjà montré des différences de résultats entre les variants, suggérant la nécessité d'une stratification plus fine de la recherche. Comprendre ces distinctions pourrait contribuer à personnaliser plus efficacement les recommandations de DBS.
Dr David Arkadir
Il est de plus en plus admis que toutes les variantes du gène GBA1 n'ont pas le même impact clinique. Les variantes sévères sont généralement associées à un pronostic plus défavorable, bien qu'il existe des exceptions, comme la variante E326K, bénigne mais associée à des troubles cognitifs. Cependant, nous n'en sommes qu'aux prémices de la détermination de l'influence des mutations spécifiques du gène GBA1 sur les décisions relatives à la stimulation cérébrale profonde (SCP), et une stratification clinique systématique par type de variante n'est pas encore envisageable.
5. Que sait-on des résultats de la DBS chez les porteurs de mutation LRRK2 ?
Dr Saar Anis
Les données actuelles suggèrent que les patients atteints de la maladie de Parkinson liée à LRRK2 bénéficient de la stimulation cérébrale profonde (SCP) de manière similaire à ceux atteints de la maladie de Parkinson idiopathique, avec une forte réponse à la fois à la SCP et aux médicaments dopaminergiques. Contrairement à GBA1 , les mutations de LRRK2 ne sont pas associées à une augmentation des complications cognitives ou psychiatriques après la SCP. Certaines études suggèrent même que la progression de la maladie est plus lente que dans la maladie de Parkinson idiopathique, ce qui pourrait se traduire par un bénéfice à plus long terme de la SCP. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires, car il n'existe actuellement aucun essai randomisé sur LRRK2 concernant la SCP, pour confirmer ces résultats et identifier d'éventuelles nuances spécifiques à chaque variant.
Dr David Arkadir
Je conviens que les porteurs de la mutation LRRK2 présentent généralement une évolution de la maladie plus simple et prévisible. Les données, bien que méthodologiquement imparfaites, soutiennent l'utilisation de la stimulation cérébrale profonde (SCP) dans ce groupe de patients. Ces derniers bénéficient généralement d'améliorations plus durables, et la présence d'une mutation LRRK2 peut être considérée comme un facteur rassurant lorsqu'on envisage une SCP.
6. Quels sont les défis éthiques et cliniques liés à l’intégration des tests génétiques dans la prise de décision en matière de DBS ?
Dr David Arkadir
L'un des principaux défis éthiques réside dans l'incertitude quant à la conduite à tenir face aux résultats génétiques, notamment concernant le gène GBA1 . Les médecins sont confrontés à un dilemme : doivent-ils prescrire un test génétique lorsqu'ils ne peuvent expliquer avec certitude les implications au patient ? En tant que cliniciens, nous devons formuler une recommandation, même en situation d'incertitude, en nous appuyant sur notre expérience et notre compréhension de l'évolution de la maladie. Personnellement, j'aborde les risques génétiques, en particulier les troubles cognitifs potentiels liés à GBA1 , mais je recommande néanmoins la stimulation cérébrale profonde (SCP) aux candidats idéaux.
Dr Saar Anis
Je crois que le plus grand défi est de savoir si, en tant que cliniciens, nous sommes prêts à communiquer efficacement l'importance des résultats génétiques. Transmettre des informations génétiques complexes à une étape aussi cruciale de la prise en charge d'un patient exige clarté et compassion. Cela souligne également la nécessité de sensibiliser les professionnels de santé afin de garantir des échanges éthiques et éclairés. Ceci est particulièrement important dans les populations mal desservies, où l'accès aux tests et au suivi peut être limité. Nous devons non seulement discuter des aspects scientifiques, mais aussi réfléchir à la manière dont nous partageons éthiquement ces connaissances en constante évolution.
7. Quelles sont les orientations de recherche les plus prometteuses en génétique et en DBS pour la MP ?
Dr David Arkadir
Même après des décennies d'utilisation de la stimulation cérébrale profonde (SCP), la stratégie à long terme pour optimiser la mobilité et préserver les fonctions cognitives reste floue. L'introduction récente de nouvelles thérapies comme la lévodopa/carbidopa en continu souligne l'importance cruciale de comprendre comment adapter au mieux les thérapies avancées. Des études multicentriques, rigoureuses sur le long terme et méthodologiquement solides sont nécessaires – chez les patients porteurs de mutations des gènes GBA1 , LRRK2 et d'autres gènes – afin d'évaluer les options thérapeutiques sur plusieurs décennies. Seule la mise en place d'un cadre de recherche structuré et collaboratif permettra de commencer à répondre à ces questions urgentes.
Dr Saar Anis
Outre les études de cohorte, j'entrevois un grand potentiel dans l'utilisation de modèles d'intelligence artificielle pour intégrer les données génétiques, cliniques et de biomarqueurs afin d'identifier des schémas qui pourraient autrement nous échapper. Cette approche pourrait contribuer à une personnalisation plus précise des décisions relatives à la stimulation cérébrale profonde (SCP). Un autre domaine prometteur concerne les scores de risque polygénique, susceptibles de mieux refléter le risque global d'un patient qu'une variante isolée. L'interaction entre plusieurs mutations, telles que GBA1 et LRRK2 , mérite également d'être explorée. L'avenir réside dans l'évaluation holistique du patient – sur les plans génétique, clinique et biologique – afin de guider une thérapie véritablement personnalisée.
Références
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