Progrès dans le traitement du tremblement essentiel

Date: Juillet 2022 
Préparé par un membre du SIC: Han-Lin Chiang, MD  
Auteurs:W. Jeff Elias, MD; Eng King Tan, MD; Joshua Wong, MD; et Michael S. Okun, MD  
Éditeur: Lorraine Kalia, MD, PhD  

 

Le tremblement essentiel (TE) est l'un des troubles du mouvement les plus fréquents dans le monde. Selon le groupe de travail sur le tremblement de l'International Parkinson and Movement Disorder Society, le TE se définit comme un syndrome de tremblement isolé, caractérisé par un tremblement d'action bilatéral des membres supérieurs pendant au moins trois ans, avec ou sans tremblements localisés3. Le TE tend à progresser avec l'âge et peut devenir fonctionnellement invalidant pour certains patients. Les options thérapeutiques actuelles comprennent la pharmacothérapie, la neurostimulation (avec stimulation cérébrale profonde) et les thérapies ablatives (avec radiofréquence, radiochirurgie stéréotaxique ou ultrasons focalisés), mais chacune a ses limites. De nouvelles options thérapeutiques pour le TE font leur apparition. Nous souhaitons ici discuter de ces avancées avec des experts du domaine.  

Plusieurs nouveaux médicaments expérimentaux ont été ou sont actuellement évalués ^{^2,3} . Un essai de phase 2 randomisé, contrôlé par placebo, portant sur le CX-8998, un inhibiteur des canaux calciques de type T Cav3, a amélioré certains aspects des performances motrices et des activités de la vie quotidienne chez les patients atteints de tremblement essentiel (TE), mais le critère d'évaluation principal n'a pas été atteint⁴. L'activité de décharge en salve à bas seuil, médiée par les canaux Ca₂₊ de type T, influence la synchronisation des décharges neuronales et des oscillations dans le circuit cérébellothalamocortical (impliqué dans la physiopathologie du TE). Le PRAX-944, un nouvel inhibiteur des canaux calciques de type T, a été étudié dans des modèles expérimentaux et chez l'homme. Il a réduit les tremblements sans effets moteurs chez le rat et, lors d'un essai clinique de phase 1, le médicament a été bien toléré chez les participants sains^⁵ . Le cannabidiol module le récepteur CB₁ et il a été démontré que les agonistes CB₁ atténuent les tremblements dans des modèles expérimentaux. Cependant, une étude croisée randomisée, contrôlée et en double aveugle n'a pas permis de réduire les tremblements des membres supérieurs chez les patients atteints de TE^⁶ . En raison du protocole de l'étude, dans lequel une seule dose orale de cannabidiol ou de placebo a été administrée lors de deux séances expérimentales espacées de 2 semaines, il n'est pas clair si une utilisation à plus long terme peut donner un résultat plus positif.

Les futurs essais cliniques utilisant des médicaments expérimentaux devraient prendre en compte à la fois les facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et le profil de sécurité des agents, ainsi que la sélection des patients atteints de TE les plus appropriés en fonction de la gravité, du handicap fonctionnel, de la réponse aux thérapies antérieures et des étiologies sous-jacentes possibles.  

2. Quels sont les avantages et les inconvénients des différentes cibles de stimulation cérébrale profonde (SCP) pour la TE ? Quel est l'état actuel des sondes directionnelles et de la SCP en boucle fermée pour la TE ?  

Dr Joshua Wong et Prof. Michael S Okun : 

De nombreuses cibles cérébrales sont à prendre en compte lors de la planification d'une SCP pour le traitement de l'ET. La cible la plus fréquente est le noyau ventralis intermédiaire (VIM) du thalamus. La neuromodulation du VIM assure une suppression globale et efficace du tremblement et une efficacité à long terme. La principale cible alternative de la SCP pour le traitement de l'ET est l'aire sous-thalamique (AST), une zone unique située sous le thalamus et densément peuplée de fibres axonales. L'AST abrite les radiations prélemniscales et la zone incerta. De nombreux centres de SCP ont exploré la possibilité de cibler largement la région de l'AST ou de cibler explicitement les radiations prélemniscales et la zone incerta au sein de l'AST. En général, la neuromodulation de l'AST offre des niveaux de suppression du tremblement similaires à ceux de la SCP VIM, tout en nécessitant potentiellement moins d'énergie de stimulation. Cependant, la SCP de l'AST pourrait présenter un risque plus élevé de provoquer une ataxie induite par stimulation, tout aussi invalidante.  

Les sondes directionnelles ont permis une plus grande flexibilité de programmation en SCP pour le traitement de l'échographie. Cependant, l'utilisation de la programmation directionnelle par rapport à la programmation omnidirectionnelle dans des sondes bien placées n'a pas démontré d'avantage évident. Par conséquent, la programmation directionnelle pourrait ne pas être un élément indispensable de la stratégie de programmation de première intention. Du côté de la recherche, les capacités directionnelles des sondes SCP modernes se sont révélées extrêmement utiles pour améliorer la précision spatiale de la collecte de données. Par exemple, l'utilisation de sondes directionnelles lors de l'enregistrement électrophysiologique cérébral permet d'ajouter une composante spatiale aux informations recueillies. 

La DBS en boucle fermée pour le TE progresse également rapidement, mais elle n'est pas encore suffisamment mature pour être utilisée par le grand public. De nombreuses recherches sont en cours sur le paradigme d'enregistrement optimal, le biomarqueur électrophysiologique et le modèle de classification afin de produire un système capable de répondre suffisamment rapidement à la nature temporelle dynamique du tremblement dans le TE. Si les données émergentes sont prometteuses, des améliorations restent nécessaires. 
 

3. Quels sont les principaux déterminants et stratégies thérapeutiques qui influencent les résultats cliniques et les effets secondaires de l'échographie focalisée guidée par IRM (MRgFUS) pour la TE ? La thalamotomie bilatérale par étapes par MRgFUS est-elle une option thérapeutique envisageable et combien de temps faut-il attendre ?  

Professeur Jeff Elias :

Le succès de la thalamotomie MRgFUS pour le tremblement essentiel continue de s'améliorer grâce à l'expérience croissante des échographistes et aux progrès technologiques. Si la grande majorité des cas sont efficaces et satisfaisants pour les patients atteints de tremblement essentiel, plusieurs variables clés doivent être prises en compte pour garantir le succès : 

1. Caractéristiques du crâne 

Traditionnellement, les neurochirurgiens et les neuro-interventionnistes n'accordent que peu d'attention aux caractéristiques du crâne. La transmission transcrânienne de l'énergie acoustique dépend à la fois des caractéristiques de l'onde ultrasonore et de la composition du crâne. Le rapport de densité crânienne (corticale/spongieuse) permet d'évaluer cette efficacité, et la FDA a approuvé la thalamotomie par ultrasons focalisés pour le tremblement essentiel lorsque le rapport de densité crânienne est supérieur à 0.4. Les cas où le rapport de densité crânienne est inférieur ou marginal présentent un risque de nécessiter des énergies acoustiques élevées, des durées de sonication prolongées et un chauffage focal moins intense. La taille de ces lésions est variable et peut parfois être plus importante que prévu, avec évidemment un risque d'effets secondaires. 

2. Sélection des patients 

Les patients sains présentant un TE asymétrique répondent le mieux à la thalamotomie par ultrasons focalisés. L'effet le plus marqué est observé sur le tremblement appendiculaire distal du membre supérieur (main), mais des tremblements plus proximaux, voire axiaux, peuvent s'améliorer. Les gains fonctionnels et l'amélioration de la qualité de vie les plus importants sont généralement observés lorsque le tremblement dominant de la main est traité. Les patients présentant des pathologies prémorbides telles que des déficits cérébelleux ou une neuropathie périphérique significative sont plus sujets à des effets secondaires gênants comme la dysmétrie et l'ataxie.  

3. Paramètres de sonication 

Il existe différentes méthodes pour réaliser une ablation thermique par ultrasons focalisés de haute intensité. Le processus lésionnel peut être décrit par la formule suivante : Énergie acoustique (Joules) = Puissance (Watts) x Temps (secondes). Notre équipe privilégie généralement une puissance ultrasonore élevée et des durées de sonication plus courtes, créant une lésion nettement délimitée et plus fiable à prédire. L'ablation thermique peut également être une « cuisson lente », où le tissu est exposé à des températures plus basses pendant des périodes prolongées. Cette méthode est souvent nécessaire en cas de faible densité crânienne (sonication transcrânienne moins efficace), et les volumes d'ablation finaux peuvent varier en forme et en taille. 

4. Expérience

L'art de toute procédure de lésion stéréotaxique repose sur un équilibre entre la taille de la lésion et le risque d'effet secondaire. La MRgFUS reflète parfaitement cet équilibre, car la décision de lésion progressive peut être prise en fonction de plusieurs facteurs, notamment la réponse clinique au tremblement, la température maximale atteinte au niveau de la cible, l'imagerie intra-procédurale et la dose thermique globale délivrée. La thalamotomie par MRgFUS bénéficie d'un système de rétroaction en boucle fermée permettant la surveillance et la lésion progressive ; cependant, la décision d'arrêter le traitement dépend de l'expérience. 

Historiquement, les thalamotomies bilatérales ont suscité des craintes, les taux de dysarthrie et de dysphasie approchant les 25 %, mais ces cas étaient principalement pratiqués avant l'apparition de l'IRM. Aujourd'hui, la thalamotomie bilatérale échelonnée pourrait être sûre et réalisable pour le traitement de la TE grâce à la lésion FUS, une technique extrêmement précise, surveillée en continu et guidée par l'imagerie par IRM. De nombreux essais cliniques monocentriques sont en cours, ciblant le VIM selon un échelonnement de 5 à 12 mois. Des traitements bilatéraux ont également été réalisés ciblant le tractus cérébello-thalamique. Un vaste essai multicentrique (NCT04112381) vient de s'achever chez 50 sujets, où les thalamotomies du VIM ont été échelonnées d'au moins 9 mois. Les résultats sont actuellement en cours d'examen par la FDA. 
 

Conclusions 

De nombreuses recherches sont en cours pour développer de nouveaux traitements contre la TE, un trouble fréquent qui entraîne une stigmatisation sociale et un handicap fonctionnel. Les pharmacothérapies en développement présentent des mécanismes d'action variés, tels que le blocage/la modulation des canaux calciques de type T (CX-8998 (NCT03101241), PRAX-944 (NCT05021991), JZP385 (suvecaltamide, NCT05122650), NBI-827104 (NCT04880616)) et l'agoniste CB-1 (cannabidiol), comme mentionné précédemment. Français D'autres médicaments en cours de développement comprennent des modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA A (SAGE-324 (NCT04305275, NCT05173012, NCT05366751), SAGE-217 (zuranolone, NCT02778781)) et des modulateurs allostériques positifs du canal potassique activé par le calcium à faible conductance (CAD-1833 (rimtuzalcap, NCT03688685)). Tous les essais cliniques testant ces agents sont soit encore en cours de recrutement, soit viennent de terminer leur essai de phase II. Il est à espérer que certains agents passeront avec succès à l'essai clinique de phase III dans un avenir proche. Bien que la DBS VIM et STA se soient toutes deux avérées efficaces dans le traitement du tremblement essentiel, les sondes DBS directionnelles présentent l'avantage d'ajouter une précision spatiale à la collecte de données pour les chercheurs. Quant à la DBS en boucle fermée pour le traitement du tremblement essentiel, des recherches plus approfondies sont encore nécessaires avant de pouvoir l'appliquer à la pratique clinique. Enfin, nous acquérons davantage d’expérience dans l’utilisation du MRgFUS pour traiter l’ET, et davantage de preuves seront bientôt disponibles concernant la thalamotomie bilatérale par étapes.  

 

Références 

1. Bhatia KP, Bain P, Bajaj N, et al. Déclaration de consensus sur la classification des tremblements. Du groupe de travail sur les tremblements de l'International Parkinson and Movement Disorder Society. Mov Disord 2018 ; 33 : 75-87. 
2. Welton T, Cardoso F, Carr JA, et al. Tremblement essentiel. Nat Rev Dis Primers 2021;7:83. 
3. Ondo WG. Traitements actuels et émergents du tremblement essentiel. Neurol Clin 2020 ; 38 : 309-323. 
4. Papapetropoulos S, Lee MS, Versavel S, et al. Essai de phase 2 de validation de principe, randomisé et contrôlé par placebo, du CX-8998 dans le tremblement essentiel. Mov Disord 2021;36:1944-1949. 
5. Scott L, Puryear CB, Belfort GM, et al. Pharmacologie translationnelle du PRAX-944, un nouvel inhibiteur calcique de type T en développement pour le traitement du tremblement essentiel. Mov Disord 2022. 
6. Santos de Alencar S, Crippa JAS, Brito MCM, Pimentel AV, Cecilio Hallak JE, Tumas V. Une dose orale unique de cannabidiol n'a pas réduit les tremblements des membres supérieurs chez les patients atteints de tremblement essentiel. Parkinsonism Relat Disord 2021;83:37-40.