Date: Janvier 2023
Préparé par un membre du SIC: Ece Bayram, MD, PhD
Auteurs: David Coughlin MD, MTR; Melissa Murray, PhD.; Shunsuke Koga, MD, PhD; et Gabor G. Kovacs MD PhD. 
Éditeur: Lorraine Kalia, MD, PhD.

Introduction 

Les syndromes parkinsoniens atypiques sont des troubles du mouvement pouvant ressembler à la maladie de Parkinson, bien qu'ils progressent souvent plus rapidement et soient associés à plusieurs symptômes moteurs et non moteurs inhabituels pour la maladie de Parkinson. Ce groupe de maladies neurodégénératives comprend l'atrophie multisystématisée (AMS), la paralysie supranucléaire progressive (PSP), la dégénérescence corticobasale (DBC) et la démence à corps de Lewy, qui nécessitent toutes des examens anatomopathologiques spécifiques pour poser un diagnostic définitif. Bien que le diagnostic clinicopathologique traditionnel conserve son importance dans les maladies parkinsoniennes, les progrès de la neuropathologie ont façonné notre compréhension de la physiopathologie des syndromes parkinsoniens atypiques et guidé notre recherche de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques. Les Drs David Coughlin, Melissa Murray, Shunsuke Koga et Gabor Kovacs discutent ici du rôle de la neuropathologie dans les syndromes parkinsoniens atypiques au-delà du diagnostic et des avancées attendues de la recherche, et présentent la situation actuelle des dons de cerveaux à l'échelle mondiale.  

1. Au-delà du diagnostic pathologique traditionnel, quelles informations supplémentaires la neuropathologie peut-elle apporter aux parkinsonismes atypiques ?  

Dr Kovacs :

La neuropathologie permet de découvrir de nouveaux phénotypes morphologiques qui nous aident à comprendre la variabilité des évolutions cliniques. Associée à des méthodes complémentaires telles que la biochimie, la cryo-EM et les tests d'ensemencement, elle nous permet de comprendre plus précisément les protéinopathies neurodégénératives. Des résultats « inattendus » subsistent en neuropathologie, ce qui signifie que la suspicion clinique et les résultats neuropathologiques peuvent être différents. Cela est particulièrement vrai pour les phénotypes cliniquement « atypiques » et le syndrome parkinsonien. Il nous reste à comprendre le spectre des pathologies combinées/mixtes et leur pertinence clinicopathologique. Sans neuropathologie, cela est encore impossible. Les développements récents en matière de biomarqueurs, de neuroimagerie (y compris les ligands TEP) et même d'essais thérapeutiques nécessitent un retour d'information de la neuropathologie pour des raisons de qualité et, à terme, pour décrire les effets/effets secondaires des traitements. Les discussions clinicopathologiques classiques restent un moyen très efficace de contrôle qualité pour les cliniciens et de formation de la nouvelle génération de neurologues. 

Dr Koga :

Plus important encore, la neuropathologie est le seul moyen de confirmer le diagnostic des troubles parkinsoniens atypiques. Le diagnostic clinique des parkinsonismes atypiques est complexe, et les diagnostics neuropathologiques et cliniques diffèrent parfois. Par exemple, il n'est pas rare qu'un patient suspecté cliniquement d'être atteint de PSP présente une pathologie AMS à l'autopsie. Il est crucial de confirmer le diagnostic et de communiquer les résultats aux cliniciens et aux familles des patients. La neuropathologie permet non seulement de confirmer le diagnostic, mais aussi d'évaluer la pathologie concomitante. Par exemple, de nombreux patients atteints de PSP présentent non seulement une pathologie tau, mais aussi diverses autres pathologies, notamment une maladie cérébrovasculaire, des modifications neuropathologiques liées à la maladie d'Alzheimer (par exemple, enchevêtrement neurofibrillaire et plaques amyloïdes) et une pathologie TDP-43. L'un des défis futurs consistera à évaluer l'impact de ces pathologies comorbides sur les manifestations cliniques, ainsi que l'étendue et la distribution de la pathologie tau. 

Dr Murray :

La neuropathologie fournit les données de base pour l'évaluation des maladies neurodégénératives. Alors que les biomarqueurs continuent d'améliorer la reconnaissance ante mortem des anomalies, la neuropathologie demeure essentielle pour confirmer les suspicions cliniques et évaluer la distribution microscopique de la pathologie susceptible d'avoir influencé les manifestations cliniques. Comme l'a suggéré le Dr Koga, les lésions neuropathologiques sont stratégiques et peuvent se faire passer pour un syndrome clinique incompatible avec la neuropathologie attendue. De plus, l'évaluation neuropathologique des lésions dans les syndromes parkinsoniens atypiques permet de mieux comprendre la biologie spatiale des interactions neuronales et gliales, les distributions laminaires et l'environnement des interventions neurochirurgicales (par exemple, la stimulation cérébrale profonde). 

Dr Coughlin :

Les critères cliniques les plus récents pour l'AMS, la DCB et la PSP présentent des valeurs prédictives positives relativement élevées par rapport aux diagnostics anatomopathologiques. Cependant, des erreurs de diagnostic clinique persistent, même chez les patients suivis depuis de nombreuses années. Les biomarqueurs in vivo permettant de différencier les syndromes parkinsoniens atypiques de phénotypes similaires font encore l'objet de recherches et nombre d'entre eux ne sont pas facilement disponibles dans la plupart des cliniques (par exemple, la TEP tau de deuxième génération, la scintigraphie cardiaque à la MIBG, l'immunofluorescence cutanée à l'alpha-synucléine, les tests d'amplification par ensemencement du LCR, etc.). Ainsi, même aujourd'hui, l'examen anatomopathologique reste la référence pour le diagnostic des syndromes parkinsoniens atypiques ; de plus, l'étude des patients dont le diagnostic a été validé par autopsie fournit des informations extrêmement précieuses sur leur évolution clinique et leurs profils de biomarqueurs au cours de leur vie.  

Au-delà des informations catégoriques tirées d'un diagnostic pathologique, les examens pathologiques peuvent fournir des informations sur les régions cérébrales affectées par la maladie. Cela permet de mieux comprendre les réseaux et les régions vulnérables présentant ces modifications, lesquelles peuvent suggérer des mécanismes de propagation pathologique. Il existe un système de stadification publié pour la neuropathologie de la PSP, mais il existe des systèmes moins bien définis pour l'AMS et la DCB ; les rapports se limitent généralement à décrire les régions affectées par les agrégats protéiques. Des études complémentaires sont nécessaires pour définir des systèmes de stadification pour d'autres syndromes parkinsoniens atypiques. 

L'examen pathologique peut également révéler la présence d'autres co-pathologies, telles que les maladies cérébrovasculaires, les modifications neuropathologiques liées à la maladie d'Alzheimer et les inclusions de TDP-43. Bien qu'il soit largement démontré dans la littérature que la plupart des cerveaux autopsiés présentent plus d'une neuropathologie, cette connaissance est rarement appliquée aux évaluations cliniques ou à la caractérisation des biomarqueurs des patients. L'influence potentielle des co-pathologies sur l'évolution clinique des syndromes parkinsoniens atypiques, ou leur interaction mécanistique avec une pathologie parkinsonienne atypique primaire, reste encore mal comprise. 

Enfin, les commentaires ci-dessus se limitent aux évaluations utilisant des techniques traditionnelles de coloration immunohistochimique sur tissu fixé pour des entités bien connues comme la protéine tau, l'alpha-synucléine, la bêta-amyloïde et le TDP-43. De nombreuses informations peuvent également être obtenues en évaluant d'autres protéines et isoformes (par exemple, les isoformes tau 4R et 3R, la microglie, les marqueurs de l'inflammation, les dosages de protéines oligomériques, etc.). Des informations encore plus complètes peuvent être obtenues à partir de tissus congelés, où d'autres techniques comme le séquençage de l'ARN et les dosages d'amplification par ensemencement de la protéine tau ou de l'alpha-synucléine peuvent être appliquées. 

2. Quelles sont, selon vous, les avancées à venir en neuropathologie des parkinsonismes atypiques ? 

Dr Coughlin :

Je pense que la poursuite des travaux sur la composition ultrastructurale de la protéine tau et de l'alpha-synucléine dans les syndromes parkinsoniens atypiques par microscopie électronique est intéressante et enrichit nos connaissances au-delà des régions, des types cellulaires et de la morphologie des agrégats protéiques. Les tests d'amplification par ensemencement, comme la conversion induite par tremblement en temps réel (RT-QuIC) et l'amplification cyclique du repliement des protéines (PMCA), exploitent la capacité de modélisation des « graines » pathologiques d'alpha-synucléine et de tau. Ces tests sont en cours de développement comme biomarqueurs in vivo dans le LCR et les tissus périphériques, mais leur utilisation pour mesurer l'activité d'ensemencement directement à partir du tissu cérébral fournit des informations intéressantes sur l'activité d'ensemencement de la protéine tau et de l'alpha-synucléine dans les syndromes parkinsoniens atypiques. L'influence potentielle de TMEM106B, une protéine impliquée dans la fonction lysosomale et dont les agrégats sont observés dans de nombreuses maladies neurodégénératives, sur les syndromes parkinsoniens atypiques est également en cours d'étude. Enfin, l’étude de la relation entre la neuropathologie et les biomarqueurs biofluidiques et les nouveaux ligands PET sera d’une grande importance. 

L'utilisation de techniques d'analyse d'images numériques peut apporter des informations complémentaires aux évaluations et descriptions issues des évaluations pathologiques traditionnelles. En général, cette approche consiste à numériser des lames colorées par immunohistochimie à haute résolution pour produire un fichier image volumineux. Des logiciels permettent ensuite de détecter l'intensité du signal pathologique dans une région donnée. Cela permet d'obtenir des mesures plus fines et plus objectives, utiles pour les études corrélatives biomarqueurs-pathologie. Plusieurs groupes travaillent sur des méthodes permettant de quantifier la charge pathologique ou d'utiliser la détection de caractéristiques pour identifier certains types d'inclusions. L'adaptabilité de certaines de ces techniques aux études multicentriques reste incertaine, mais lorsque des méthodes de coloration et d'histologie numérique similaires sont utilisées, les schémas pathologiques semblent similaires d'un établissement à l'autre.  

Dr Koga :

Plusieurs domaines de recherche et avancées potentielles en neuropathologie pourraient être pertinents pour le diagnostic et la compréhension des syndromes parkinsoniens atypiques. Le développement de biomarqueurs plus sensibles et spécifiques pour le diagnostic des syndromes parkinsoniens atypiques, tels que les agrégats protéiques ou d'autres marqueurs de neurodégénérescence ou de neuroinflammation, est essentiel. Comme pour la maladie d'Alzheimer, pour laquelle plusieurs biomarqueurs fiables sont disponibles, la neuroimagerie ou des biomarqueurs liquidiens sont en cours de développement pour le syndrome parkinsonien atypique. Par exemple, la tomographie par émission de positons (TEP), capable de visualiser la protéine tau in vivo, permet d'évaluer de manière non invasive la distribution et la gravité de la pathologie tau et de suivre la progression de la maladie dans les syndromes parkinsoniens atypiques. Pour y parvenir, la neuropathologie peut fournir des études de validation permettant de déterminer si ces biomarqueurs diagnostiquent correctement la pathologie sous-jacente de ces syndromes parkinsoniens atypiques.  

Dr Kovacs :

Ma liste serait (1) Neuropathologie avec immunomarquages ​​pour une large gamme de modifications protéiques : ceci est également important pour développer des tests in vivo et pour fournir un retour d'information sur les tests de diagnostic in vivo existants ; (2) Reconstruction 3D des dépôts de protéines dans le cerveau ; (3) imagerie moléculaire pour cartographier les localisations des protéines en super-résolution ; (4) développement de méthodes d'IA pour quantifier le dépôt de protéines de manière plus objective et précise ; (5) méthodes évaluant le comportement d'ensemencement ou les protéines associées au parkinsonisme atypique : ceci est également important pour développer des tests in vivo ; et (6) études ultrastructurales, y compris la cryo-microscopie électronique pour comprendre la base de la variabilité au niveau atomique : ceci est important si nous voulons cibler les protéines pour la thérapie. 

3. Quel est l'état des dons de cerveaux dans le monde ? Quels sont les principaux défis et leurs solutions potentielles ? (Par exemple, existe-t-il des difficultés liées au manque de soutien, au manque d'accès ou de diversité, ou au manque de données selon les zones géographiques ?) 

Dr Coughlin :

Les programmes de don de cerveaux sont largement réservés aux grands centres universitaires et nombre d'entre eux exigent l'inscription à d'autres études de recherche pour pouvoir y participer. La création et le maintien d'un programme de don de cerveaux et d'une banque de cerveaux nécessitent une infrastructure considérable. Le soutien institutionnel et les subventions sont essentiels. Le manque de diversité dans les banques de cerveaux pose souvent des problèmes importants, car les participants aux dons de cerveaux sont généralement ceux qui sont soignés dans des hôpitaux universitaires de soins tertiaires et qui participent à ces études de recherche. Certaines initiatives cherchent à remédier à ce problème en se concentrant sur le recrutement de populations sous-représentées dans les programmes de don de cerveaux. Les connaissances acquises auprès d'un ensemble plus diversifié de sujets seront extrêmement utiles pour comprendre le spectre des maladies parkinsoniennes atypiques et déterminer s'il existe des différences significatives entre les différents groupes raciaux et ethniques. Aux États-Unis, des organisations nationales, comme la biobanque des NIH et le programme de don de cerveaux de CurePSP, permettent aux patients de donner leur cerveau s'il n'existe pas de banque de cerveaux locale. En général, plus on dispose d'informations sur un patient, qu'il s'agisse de ses antécédents cliniques, d'échantillons sanguins, de liquide céphalorachidien ou de données d'imagerie, à associer à un don de cerveau, mieux c'est. De plus, il existe une certaine variabilité dans les régions cérébrales échantillonnées et les colorations appliquées entre les banques de cerveaux ; une certaine harmonisation de ces méthodes serait utile pour faciliter les études multicentriques. 

Dr Koga :

La disponibilité des dons de cerveaux pour la recherche et le diagnostic varie considérablement à travers le monde. Certains pays disposent de banques de cerveaux bien établies et d'une forte tradition de don de cerveaux, tandis que les pays à revenu faible et intermédiaire en comptent peu. Le manque de banques de cerveaux dans les pays en développement peut s'expliquer par diverses raisons. La constitution de banques de cerveaux et l'évaluation neuropathologique nécessitant un haut niveau d'expertise, le manque de personnel qualifié est sans doute l'une des raisons les plus fréquentes. Les banques de cerveaux de ces pays peuvent également être confrontées à des difficultés liées à un financement et à un accès limités aux ressources et aux technologies, ce qui peut entraver leur capacité à traiter et à stocker efficacement les tissus cérébraux et restreindre le champ de la recherche. Les facteurs culturels et sociaux ne peuvent être ignorés. Les attitudes à l'égard du don de cerveaux peuvent varier considérablement, et certaines croyances culturelles ou religieuses peuvent décourager ou interdire le don de cerveaux. Le niveau d'éducation influence également la volonté de consentir à une autopsie. De nombreuses personnes peuvent ne pas être conscientes de l'importance du don de cerveaux ou de la manière de procéder. Les solutions potentielles à ces défis comprennent (1) l’éducation du public sur l’importance du don de cerveau et sur la manière dont il peut contribuer à la recherche et aux progrès médicaux ; (2) l’engagement avec les organisations communautaires, les chefs religieux et d’autres influenceurs pour promouvoir le don de cerveau et répondre à toute préoccupation ou idée fausse ; et (3) la collaboration avec les décideurs politiques pour élaborer des lignes directrices transparentes et équitables et un budget suffisant pour le don de cerveau qui prennent en compte les besoins des donneurs, de leurs familles et de la communauté scientifique.  

Dr Murray :

Le don de cerveau est un don inestimable. Grâce à mon expérience personnelle avec le don du cerveau de ma grand-mère, notre famille a pu tourner la page et comprendre que l'héritage de sa maladie contribuerait à la prévention et/ou à la recherche d'un remède. Ma grand-mère, ou plutôt les données issues de son tissu cérébral, m'ont accompagné dans le cadre de nombreuses études. Fervent défenseur du don de cerveau, je suis très intéressé par les hésitations des autres, ou par la manière dont ils les traduisent au nom de leurs familles et de leurs communautés. Le Dr Koga a parfaitement saisi la complexité des défis à relever à travers le monde. Les banques de cerveaux nécessitent des financements considérables, un personnel dévoué et la pérennité d'une institution. C'est pourquoi nombre d'entre elles se concentrent sur des études longitudinales permettant la collecte de données longitudinales et de biomarqueurs, complétant ainsi le phénotypage neuropathologique. Une sensibilisation accrue via les réseaux sociaux, la culture populaire et de simples échanges pourrait contribuer à un avenir plus prometteur et favoriser une participation mondiale. 

Lectures supplémentaires 

1. Coughlin DG, Goodwill VS, Standke HG, Kim Y, Coley N, Pizzo DP, et al. Des dosages sélectifs de la protéine tau et des anticorps spécifiques aux isoformes définissent la distribution neuroanatomique de la paralysie supranucléaire progressive survenant dans la maladie d'Alzheimer. Acta Neuropathol. 2022 oct. ;144(4) :789–92.  

2. Spotorno N, Coughlin DG, Olm CA, Wolk D, Vaishnavi SN, Shaw LM, et al. La pathologie tau est associée à un amincissement cortical in vivo dans les troubles à corps de Lewy. Ann Clin Transl Neurol. 2020;  

3. Coughlin DG, Ittyerah R, Peterson C, Phillips JS, Miller S, Rascovsky K, et al. Fardeau pathologique du sous-champ hippocampique dans les maladies à corps de Lewy par rapport à la maladie d'Alzheimer. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020 décembre 24 ; 46(7) : 707–21.  

4. Coughlin DG, Xie SX, Liang M, Williams A, Peterson C, Weintraub D, et al. Influences cognitives et pathologiques de la pathologie Tau dans les troubles à corps de Lewy. Ann Neurol. 2019 févr. ;85(2) : 259–71.  

5. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, et al. Quand la DCL, la MP et la PSP se font passer pour une AMS : une étude d'autopsie portant sur 134 patients. Neurologie 2015 ; 85 : 404-412. 

6. Jecmenica Lukic M, Kurz C, Respondek G, et al. Copathologie dans la paralysie supranucléaire progressive : est-ce important ? Mov Disord 2020 ; 35 : 984-993. 

7. Koga S, Ghayal NB, Dickson DW. Classification d'images basée sur l'apprentissage profond pour différencier les astrocytes tuftés, les plaques astrocytaires et les plaques névritiques. J Neuropathol Exp Neurol. 2021 mars ;80(4) :306–12.  

8. Ferman TJ, Aoki N, Crook JE, Murray ME, Graff-Radford NR, van Gerpen JA et al. La contribution limbique et néocorticale de l'α-synucléine, de la tau et de la β amyloïde à la durée de la maladie dans la démence à corps de Lewy. Démence d'Alzheimer. 2018;14(3):330-9.  

9. Coughlin DG, Hiniker A, Peterson C, Kim Y, Arezoumandan S, Giannini L, et al. Étude histologique numérique de la charge tau dans la substance grise et blanche néocorticale à travers les tauopathies. J Neuropathol Exp Neurol. 2022 Nov;81(12):953–64.  

10. Krishnamurthy S, Mathews K, McClure S, Murray M, Gilcrease M, Albarracin C, et al. Comparaison multi-institutionnelle de l'imagerie numérique sur lame entière et de la microscopie optique pour l'interprétation des coupes de tissu mammaire colorées à l'hématoxyline-éosine. Arch Pathol Lab Med. 2013 déc. ;137(12) :1733–9.  

11. Dugger BN, White III C, Stahly B, Schneider JA, Robichaud E, Reichard RR, et al. État de la pathologie numérique et de l'apprentissage automatique dans les centres de la maladie d'Alzheimer. Alzheimer's Dement. 2020 déc. ;16(S2):e043916.  

12. Akinyemi RO, Salami A, Akinyemi J, et al. Banque de cerveaux dans les pays à revenu faible et intermédiaire : raison d'être du projet de banque de cerveaux d'Ibadan sur le vieillissement cérébral, la démence et la neurodégénérescence (IBADAN). Brain Res Bull 2019 ; 145 : 136-141. 

13. Oluwasola OA, Fawole OI, Otegbayo AJ, Ogun GO, Adebamowo CA, Bamigboye AE. L'autopsie : connaissances, attitude et perceptions des médecins et des proches du défunt. Arch Pathol Lab Med 2009 ; 133 : 78-82.