Altération du métabolisme de la dopamine et de la réponse au traitement par lévodopa/carbidopa en cas de déficit en MCT8 

---

Dans ce rapport, nous avons étudié les mécanismes sous-jacents aux troubles du mouvement dans le syndrome d'Allan-Herndon-Dudley (AHDS) et évalué l'efficacité thérapeutique de la lévodopa/carbidopa. Également connu sous le nom de déficit en transporteur de monocarboxylate 8 (MCT8), l'AHDS est une encéphalopathie ultra-rare liée à l'X, causée par des variants pathogènes du gène SLC16A2. Ces variants altèrent le transport des hormones thyroïdiennes (HT) à travers la barrière hémato-encéphalique dès les premiers stades de la gestation. Il en résulte des taux d'HT très bas dans le système nerveux central et, par conséquent, un développement cérébral anormal affectant de nombreuses populations cellulaires. 

Sur le plan clinique, outre les manifestations endocriniennes, notamment un tableau de thyrotoxicose périphérique pouvant entraîner de graves complications métaboliques et cardiaques, ce syndrome se manifeste par une atteinte neurologique sévère. Celle-ci inclut un retard de développement important et une déficience intellectuelle, une hypotonie axiale, une spasticité, des crises d'épilepsie fréquentes et des signes extrapyramidaux correspondant étroitement à la définition du parkinsonisme développemental. 

Étant donné que les hormones thyroïdiennes sont essentielles à la fois au développement fœtal des ganglions de la base et à la synthèse et au transport postnatals de la dopamine, nous avons émis l'hypothèse que les troubles du mouvement observés dans le syndrome AHDS proviennent d'une altération des circuits dopaminergiques. 

Pour tester cette hypothèse, nous avons évalué une cohorte de dix patients de sexe masculin présentant des troubles du mouvement hypokinétiques. L'étude a mesuré les amines biogènes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients et a suivi prospectivement et/ou rétrospectivement leur réponse clinique à un essai de lévodopa/carbidopa au moyen d'un examen clinique, d'échelles neuromotrices fonctionnelles standardisées et d'un enregistrement vidéo avant et après l'essai. 

L'analyse du LCR a confirmé l'implication de la voie dopaminergique. Les taux d'acide homovanillique (HVA), un métabolite primaire de la dopamine, étaient pathologiquement bas chez trois patients, tandis que sept patients sur dix présentaient des taux d'HVA dans le quartile inférieur de leurs intervalles de référence respectifs pour l'âge. 

Par la suite, neuf patients ont participé à un essai thérapeutique avec lévodopa/carbidopa, avec une titration progressive jusqu'à une dose cible de 10 mg/kg/jour. La réponse clinique a été particulièrement positive. À des doses supérieures à 7 à 8 mg/kg/jour, sept des neuf patients ont présenté une nette amélioration de leurs symptômes parkinsoniens. En effet, on a observé une diminution de l'hypokinésie et de la bradykinésie, ainsi qu'une amélioration de l'hypomimie, permettant des expressions faciales plus marquées, comme le sourire. De plus, les patients ont montré une attention, une interaction sociale et une réactivité aux stimuli environnementaux accrues. Bien que l'augmentation de l'activité motrice spontanée ait induit une dystonie d'action légèrement plus prononcée chez certains patients, la majorité des patients répondeurs ont constaté une amélioration globale de leur score de fonction motrice globale (GMFM-88). 

En conclusion, cette étude apporte des preuves cliniques et biochimiques que l'altération des circuits dopaminergiques fait partie de la physiopathologie complexe du syndrome d'hypersensibilité dopaminergique. Les résultats soulignent l'efficacité de l'association lévodopa/carbidopa pour atténuer les symptômes extrapyramidaux et améliorer la réactivité environnementale chez les patients présentant un déficit en MCT8. 

Lisez l'article