Série sur l'ataxie : Traiter l'ataxie cérébelleuse en 2026 - Quoi de neuf ?

Dr Liana Rosenthal : Eh bien, merci beaucoup de m'avoir invitée. Je suis ravie d'être ici.

Professeur Orlando Barsottini : Jusqu'à récemment, les ataxies, notamment les formes génétiques [00:01:00], étaient considérées comme incurables. Pour commencer, avons-nous des raisons d'être optimistes ?

Dr Liana Rosenthal : Orlando, je pense que nous avons des raisons d'être optimistes. Plusieurs aspects me passionnent, notamment nos traitements pour les différentes ataxies génétiques. Depuis une dizaine ou une quinzaine d'années que je travaille auprès de personnes atteintes d'ataxie, que je contribue à soigner et à prendre en charge, j'ai constaté une progression incroyable de nos capacités à comprendre la physiopathologie et à identifier de nouveaux biomarqueurs.

J'ai également constaté un intérêt croissant des entreprises pharmaceutiques pour le traitement des ataxies. Je pense donc que cette combinaison promet d'être très prometteuse. De plus, si l'on ajoute à cette croissance observée dans le domaine des ataxies les succès rencontrés dans d'autres domaines, notamment en matière de thérapie génique, on peut s'attendre à des avancées significatives.

L'idée que d'autres maladies puissent être traitées avec succès par thérapie génique me laisse penser que nous pourrions bientôt bénéficier de traitements similaires pour l'ataxie. Enfin, l'approbation de l'omaveloxolone pour l'ataxie de Friedreich est un autre élément très encourageant. Autant de raisons d'être optimiste.

Professeur Orlando Barsottini : Oui. Comme vous l'avez mentionné récemment, l'omaveloxolone a été approuvée pour l'ataxie de Friedreich. Pourriez-vous nous en dire un peu plus sur ce médicament ? Ma deuxième question à ce sujet est la suivante : ce médicament est-il indiqué pour tous les patients atteints d'ataxie de Friedreich ou faut-il sélectionner certains patients ?

Dr Liana Rosenthal : [00:03:00] Alors, laissez-moi d'abord vous parler un peu du médicament, et je ne veux pas trop m'enliser dans des discussions sur son mécanisme d'action, mais je pense que c'est utile car, selon moi, une certaine compréhension du mécanisme d'action nous permet de dire que ce médicament va fonctionner, puis nous le testons sur des patients et, bien sûr, il aide.

Je pense donc que cette voie est très intéressante à explorer. En résumé, chez les personnes non atteintes d'ataxie de Friedreich, la protéine NRF2, lorsqu'elle migre vers le noyau, active des voies anti-inflammatoires. Nous pouvons nous arrêter là. C'est évidemment beaucoup plus complexe.

Or, chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich, cette protéine subit une dégradation, entraînant une augmentation du stress oxydatif. Au lieu de migrer vers le noyau et de stimuler les voies anti-inflammatoires, elle se dégrade et devient inefficace. L'omaveloxolone, selon nos informations, stoppe cette dégradation.

Ainsi, en stoppant la dégradation, la protéine peut rejoindre le noyau et remplir sa fonction. Voilà pour les bases scientifiques, avant de passer aux études cliniques. Dans la plus vaste d'entre elles, l'étude MOXIe, les patients traités par omaveloxolone présentaient une amélioration à 48 semaines par rapport à ceux sous placebo.

Et leurs résultats étaient meilleurs avec l'échelle mFARS (Modified Friedreich's Ataxia Rating Scale). De plus, une analyse complémentaire a montré que non seulement les patients sous traitement par omaveloxolone présentaient de meilleurs résultats qu'avec le placebo à 48 semaines, mais qu'une analyse avec un début de traitement différé a également démontré qu'à 72 semaines, les patients sous omaveloxolone obtenaient de meilleurs résultats que ceux sous placebo.

Ils ont également réalisé une analyse et une étude encore plus longue, comparée aux données d'histoire naturelle. Et là encore, les patients sous traitement médicamenteux ont obtenu de meilleurs résultats que ceux sous placebo. Enfin, à l'arrêt de l'omaveloxolone, l'état de certains patients s'est aggravé. En résumé, ce médicament semble apporter un soulagement symptomatique certain et modifier l'évolution de la maladie chez les personnes atteintes d'ataxie de Friedreich, ce qui est évidemment très encourageant.

Pour répondre à votre question, à savoir si ce traitement est indiqué pour tous les patients (question très importante), il est actuellement approuvé pour les personnes âgées de 16 ans et plus. Cette approbation a été obtenue auprès de la FDA américaine, en Europe et dans de nombreux autres pays, je crois. Il faudrait que je vérifie ce point. Une étude est actuellement en cours pour évaluer l'efficacité de l'omaveloxolone chez les enfants et adolescents de 2 à 15 ans.

Nous ne connaîtrons pas les résultats de cette étude avant au moins deux ans. Le recrutement des patients a commencé il y a un peu moins d'un an. Il faudra donc patienter avant d'en connaître les résultats. Par conséquent, je pense qu'il y a matière à discussion, et une discussion raisonnable à avoir, concernant l'intérêt d'une utilisation hors indication de l'omaveloxolone chez les enfants de moins de 16 ans, mais il s'agit bien d'une utilisation hors indication.

Les préoccupations portent essentiellement sur la fonction hépatique, et la question est donc liée à la dose. Quelle est la dose appropriée pour les enfants ? Il faut s'assurer que l'élévation des enzymes hépatiques ne dépasse pas une simple fluctuation transitoire, car nous savons que le médicament peut provoquer ce type d'élévation. Ce sont donc, à mon avis, les questions de sécurité qu'il convient d'examiner.

Et puis, il y a aussi la question de l'efficacité chez les plus jeunes. Je pense que la question est la suivante : les médecins qui maîtrisent parfaitement le médicament seraient-ils à l'aise de le prescrire à un adolescent de 14 ou 15 ans ? Mais la question suivante, bien sûr, est de savoir si l'assurance maladie le couvrirait. Voilà le genre de problèmes que soulève l'utilisation hors indication.

Mais pour le moment, c'est réservé aux personnes de 16 ans et plus.

Professeur Orlando Barsottini : D'accord. Merci. Liana, passons maintenant aux ataxies spinocérébelleuses. Nous savons que le troriluzole n'a pas été approuvé par la FDA. Quelles sont vos attentes concernant l'utilisation des oligonucléotides antisens dans l'ataxie ? Avons-nous déjà des résultats positifs avec ce traitement ?

Dr Liana Rosenthal : À ma connaissance, dans le domaine de l'ataxie, nous n'avons pas encore obtenu de résultats positifs avec les ASO. Une étude sur les ASO dans l'ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3) a été interrompue en raison de problèmes de sécurité. Je suis pourtant très enthousiaste quant au potentiel des ASO pour le traitement de l'ataxie, et plusieurs essais cliniques sont en cours ; ils semblent avoir permis de répondre à certaines de ces préoccupations initiales en matière de sécurité.

Pour l'instant, il s'agit encore d'une phase préliminaire, et il est donc difficile de dire quand les ASO deviendront un véritable traitement potentiel, au-delà des essais cliniques de phase précoce. Mais je suis enthousiaste à l'idée que plusieurs entreprises mènent ces essais cliniques précoces, car je pense que les ASO pourraient constituer un traitement très efficace à l'avenir.

Professeur Orlando Barsottini : D'accord. Vous savez que de nombreux patients atteints d'ataxie présentent des symptômes cérébelleux et non moteurs, comme des troubles du sommeil, de la fatigue, une neuropathie et des troubles cognitifs. Pourriez-vous nous parler de votre approche clinique face à ces symptômes spécifiques ? 

Dr Liana Rosenthal : Je pense que deux points sont importants concernant la prise en charge symptomatique. Le premier est, à bien des égards, de reconnaître le symptôme qui révèle le problème du patient. Or, beaucoup de patients ne réalisent pas que leur fatigue, leur neuropathie ou leurs troubles cognitifs sont liés à leur ataxie.

Je pense donc que la première étape consiste simplement à poser la question aux patients et à leur faire savoir que, oui, cela peut être lié. Ensuite, l'étape suivante [00:09:00] pour tous ces symptômes est de se demander, pour chacun d'eux, à quel point il gêne le patient.

Par ailleurs, dans quelle mesure cela affecte-t-il leur fonctionnement ? Et quels sont les traitements possibles pour soulager ce symptôme ? Actuellement, nous ne pouvons pas modifier la physiopathologie sous-jacente de leur ataxie. Certains patients souffrent de troubles du sommeil, non seulement à cause de leur ataxie, mais aussi à cause d'autres problèmes.

Il est donc essentiel de prendre en compte toutes les autres causes possibles. Pensez-vous à l'apnée du sommeil ? Font-ils de l'exercice ? En cas de neuropathie, la gabapentine serait-elle bénéfique ? D'autres médicaments pourraient-ils leur être utiles ? Concernant les troubles cognitifs, je consacre toujours un temps considérable à examiner tous les autres facteurs. Par exemple, les facteurs de risque cardiovasculaires : leur taux de cholestérol et leur tension artérielle sont-ils bien contrôlés ? S'ils souffrent de perte auditive, portent-ils leurs appareils auditifs ? Leur audition a-t-elle été évaluée ? Envisageons-nous également des troubles du sommeil en lien avec les troubles cognitifs ?

Est-ce qu'on examine l'humeur et ses symptômes sous l'angle des troubles cognitifs et de la qualité de vie ? Bien sûr, il existe des médicaments pour soulager bon nombre de ces symptômes, mais il est essentiel de prendre en compte toutes les autres causes. Même si on ne peut pas agir sur l'ataxie elle-même, si on peut prendre en compte les 5, 10 ou 20 % de facteurs qui contribuent aux symptômes, on améliorera au moins le bien-être du patient.

Voilà comment j'envisage chacun de ces symptômes, et j'explique ensuite aux patients que cela fait bien partie de leur ataxie. J'aime donc adopter une approche holistique.

Professeur Orlando Barsottini : Liana, nous connaissons aujourd'hui l'importance de l'exercice physique dans les maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Quelle est l'importance de l'exercice physique [00:11:00] chez les patients atteints d'ataxie, et existe-t-il des essais cliniques en cours sur ce sujet ?

Dr Liana Rosenthal : De nombreux essais cliniques ont étudié l'effet de l'exercice physique sur l'ataxie. J'en évoque souvent deux. L'une d'elles, menée à Hopkins par l'équipe d'Amy Bastian et Jen Keller, m'a particulièrement séduite. Malgré un échantillon restreint, cette étude a clairement démontré l'importance de l'intensité de l'exercice.

Ainsi, les patients qui trouvaient l'exercice plus difficile en tiraient davantage de bénéfices. J'aimais beaucoup en discuter avec eux, car je pense que c'est directement applicable : il faut veiller à se dépasser. Le point essentiel est de se dépasser en toute sécurité, mais plus on se dépasse, plus l'exercice est bénéfique.

L'autre étude qui m'a vraiment enthousiasmée [00:12:00] car les patients demandent toujours quels exercices ils doivent faire, cette étude, menée par une équipe de l'université Columbia, a été publiée dans le JAMA en 2025, donc l'année dernière. Elle portait sur la thérapie par l'exercice à domicile, et plus précisément sur un entraînement aérobique de haute intensité comparé à un entraînement de l'équilibre. L'étude a porté sur 62 personnes, un nombre raisonnable. Les résultats ont montré que l'entraînement aérobique permettait d'obtenir de plus grandes améliorations des scores d'équilibre que l'entraînement de l'équilibre.

Nous pourrions tout à fait discuter ultérieurement de toutes les nuances de cette découverte et réaffirmer mon attachement à l'importance et aux bienfaits de l'entraînement à l'équilibre pour nos patients. Cela souligne également l'importance de l'exercice aérobique et, une fois encore, de la nécessité de proposer des exercices aérobiques stimulants. L'étude JAMA a également mis en évidence un autre point essentiel : l'assiduité à l'entraînement est cruciale pour maintenir les bénéfices.

Autrement dit, même chez les personnes qui font régulièrement de l'exercice pendant les six premiers mois, les bienfaits s'estompent si elles cessent. En revanche, celles qui continuent à s'entraîner conservent les bienfaits de cette activité physique. Cela confirme ce que la plupart d'entre nous disons à nos patients : il est essentiel de faire de l'exercice régulièrement et à une intensité raisonnable.

Je pense que ce sont des idées très importantes et je vois toujours apparaître d'autres thérapies basées sur l'exercice. Si vous consultez le site clinicaltrials.gov, vous trouverez toujours quelques autres études sur l'exercice, mais elles défendent toutes fondamentalement le même concept, ce qui est formidable.

Professeur Orlando Barsottini : Liana, nous savons que la stimulation cérébrale invasive et non invasive est un sujet d'actualité dans le domaine des troubles du mouvement. Selon vous, quel est votre rôle dans la stimulation cérébrale invasive ou non invasive chez les patients atteints d'ataxie cérébelleuse ? Et plus précisément, ces thérapies sont-elles sans danger pour ces patients ?

Dr Liana Rosenthal : Je pense donc qu'ils sont sûrs. Il nous faut cependant mener davantage de recherches pour répondre pleinement à cette question. Soyons clairs : les données que j'ai vues jusqu'à présent sont très encourageantes quant à leur innocuité. La question à laquelle nous devons répondre concerne l'efficacité et son optimisation. Comme vous le savez, Orlando, de bonnes études portent sur la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) dans l'ataxie. D'autres études examinent la stimulation par courant continu, et quelques essais cliniques de petite envergure portent sur la stimulation cérébrale profonde du noyau dentelé. Dans chacune de ces études, notamment celles sur la TMS [00:15:00] et les quelques études sur le noyau dentelé, on observe des améliorations des scores SARA et d'autres scores, ainsi qu'une réduction du tremblement cérébelleux.

Mais nous devons apprendre à l'optimiser et comprendre son fonctionnement. Je suis également très enthousiaste quant à la stimulation transcrânienne à courant continu. Les données la concernant sont encore plus variables. Je reste convaincu que chacune de ces techniques a un rôle à jouer dans la prise en charge des patients. Il nous faut simplement mieux les comprendre et évaluer plus précisément leur efficacité et leur innocuité.

Professeur Orlando Barsottini : Liana. Voici un autre sujet brûlant. Quelle est l'importance des biomarqueurs, voire de la neuro-imagerie des biofluides, pour le suivi de la réponse au traitement ou de la progression de la maladie ?

Dr Liana Rosenthal : Comme vous le savez, Orlando, des mesures objectives sont absolument nécessaires. Je pense qu'actuellement, nous disposons de candidats très prometteurs pour les marqueurs de progression de la maladie. Dans de nombreuses formes d'ataxie, nous avons la chance de ne pas avoir besoin de marqueurs diagnostiques spécifiques, car un test génétique peut nous indiquer si un patient est atteint d'une ataxie génétique particulière.

On dispose aujourd'hui de nombreux marqueurs diagnostiques pour l'ataxie génétique. Je pense qu'à mesure que nos connaissances s'approfondiront et que nous identifierons de nouveaux gènes, nous en découvrirons encore davantage. C'est au niveau de la progression de la maladie que les marqueurs diagnostiques deviennent vraiment importants. Nous avons des pistes prometteuses, comme la taille du pont, qui semble être un bon indicateur de la progression de la maladie en imagerie.

Il y a aussi des mesures intéressantes de type SEP en imagerie que nous pouvons examiner pour suivre la progression, et je trouve cela vraiment fascinant. Et puis, les taux de NFL en tant que biomarqueurs des fluides biologiques. C'est également très intéressant. Ce qui est particulier avec les taux de NFL, c'est que, bien qu'ils augmentent avant le diagnostic et avant l'apparition des symptômes, ils semblent ensuite se stabiliser un peu.

Ces biomarqueurs ne constituent peut-être pas la meilleure progression, mais ils pourraient être d'excellents indicateurs de l'interaction avec la cible. C'est là, je crois, qu'intervient une autre question intéressante : un biomarqueur objectif est essentiel. Plusieurs biomarqueurs, probablement objectifs, sont indispensables pour développer des traitements plus rapidement.

Nous progressons donc, même si nous ne sommes pas encore parvenus à un consensus au sein de la communauté et des organismes de réglementation quant à l'acceptation de ces indicateurs comme points d'arrivée. C'est un objectif que nous devons tous poursuivre.

Professeur Orlando Barsottini : D'accord. Merci. Liana, voici ma dernière question. Sans doute la plus difficile, mais que faut-il faire pour accélérer le développement de nouveaux traitements ? Et pourriez-vous m'en dire plus sur vos perspectives d'avenir ?

Dr Liana Rosenthal : Je pense qu'il y a plusieurs éléments nécessaires, et le point crucial est de savoir comment les mettre en œuvre simultanément. Comment s'assurer de travailler sur chacun d'eux et de faire en sorte que tout progresse de concert ? Il nous faut absolument des mesures de résultats sensibles et validées – c'est le mot clé – que nous pourrons examiner dans les essais cliniques. Ces mesures validées doivent ensuite être acceptées par les instances réglementaires, en termes de critères d'évaluation pour ces essais. C'est un peu un cercle vicieux, mais nous devons d'abord accepter les critères d'évaluation validés pour pouvoir les tester, et nous devons pouvoir avancer sur ce point car nous avons de bons candidats, notamment en termes d'engagement de la cible. L'autre chose dont nous avons besoin, ce sont des plans d'essais plus adaptatifs, surtout pour les maladies rares, où le nombre de patients susceptibles d'être identifiés est très limité. [00:19:00] Ces plans d’essais adaptatifs, comme les études de plateforme et d’autres plans, permettront vraiment de tester plusieurs interventions plus efficacement, mais pour vraiment optimiser cette efficacité, encore une fois, nous avons besoin de ces mesures de résultats.

En résumé, tout cela nous ramène à nos objectifs initiaux : mieux comprendre la physiopathologie de la maladie. C’est sur ces bases scientifiques fondamentales que nous pourrons déterminer quels médicaments tester, et potentiellement quels critères d’évaluation. En effet, différents médicaments peuvent agir de manières légèrement différentes, ce qui nous aidera à choisir les critères d’évaluation et les biomarqueurs les plus pertinents.

Tout en veillant à ce que les instances réglementaires acceptent nos démarches en matière d'autorisation de mise sur le marché des médicaments. C'est peut-être une réponse complexe. Mais je crois que c'est la voie que nous suivons et que nous pouvons mener à bien tous ces aspects afin de développer de nouveaux traitements à l'avenir.

Je suis donc optimiste quant à un retour à sa première question, mais je pense toujours [00:20:00] qu'il reste encore beaucoup de travail à faire.

Professeur Orlando Barsottini : Merci Liana d'avoir partagé ces informations et merci à nos auditeurs de nous avoir rejoints. Nous espérons que cet épisode vous aidera à aborder le traitement de l'ataxie avec plus de confiance et de méthode. Merci.

Dr Liana Rosenthal : Eh bien, merci de m'avoir invité. Ce fut un plaisir de discuter avec vous.