Blocage de la propagation de l'alpha-synucléine par le pérampanel

[00: 01: 13] Dr Norihito Uemura :
Les maladies à corps de Lewy sont caractérisées par la dissémination d'une pathologie de l'alpha-synucléine anormale dans le cerveau. De plus en plus de données issues d'études post-mortem et de modèles animaux suggèrent que cette pathologie se propage le long des circuits neuronaux, d'un neurone à l'autre. Ce processus, que nous appelons propagation trans-synaptique, implique vraisemblablement la libération et la recapture d'espèces pathogènes d'alpha-synucléine.

Étant donné que ce processus est considéré comme un moteur de la progression de la maladie, nous pensons qu'il représente une cible intéressante pour les thérapies modifiant l'évolution de la maladie.

[00: 01: 56] Professeur Tiago Outeiro :
Oui. Très bien. Dans des travaux antérieurs de votre équipe, vous avez montré que le pérampanel, un antagoniste des récepteurs AMPA, pouvait bloquer la capture, dépendante de l'activité, des fibrilles préformées d'alpha-synucléine dans les neurones. Quelles étaient donc les principales questions en suspens issues de vos travaux précédents qui ont motivé cette nouvelle étude ?

[00: 02: 18] Dr Norihito Uemura :
Dans notre étude précédente, nous avons montré que le pérampanel inhibe la capture neuronale dépendante de l'activité des fibres d'alpha-synucléine dans des neurones en culture et dans le cerveau de souris. Cependant, il restait à déterminer si le blocage de l'étape initiale de capture permettrait effectivement de supprimer la propagation trans-synaptique ultérieure de la pathologie dans l'ensemble du cerveau.

En d'autres termes, les mécanismes d'absorption neuronale des fibres peuvent différer des mécanismes pathologiques de transmission interneuronale de l'alpha-synucléine. C'est ce qui motive la présente étude.

[00: 03: 03] Professeur Tiago Outeiro :
Concernant le mécanisme, l'une des principales découvertes a été que la capture neuronale des fibrilles d'alpha-synucléine dépend de la dynamine mais est indépendante de la clathrine, et que le pérampanel augmente les niveaux de dynamine I phosphorylée in vivo. C'est un peu complexe pour nos auditeurs car il s'agit de mécanismes moléculaires très détaillés.

Pourriez-vous expliquer brièvement comment vous interprétez ces résultats d'un point de vue mécanistique, et ce qu'ils nous apprennent sur les voies d'endocytose spécifiques qui prennent en charge l'alpha-synucléine ? Il s'agit des voies qui permettent à la protéine d'être internalisée par la cellule. En d'autres termes, comment pouvons-nous interpréter vos résultats d'un point de vue mécanistique ?

[00: 03: 47] Dr Norihito Uemura :
Oui. Cette étude révèle que l'endocytose dépendante de la dynamine est étroitement liée à la propagation de la pathologie de l'alpha-synucléine dans le cerveau. Cette découverte élargit notre champ d'action thérapeutique dans les maladies à corps de Lewy. En effet, le traitement par pérampanel a augmenté la phosphorylation de la dynamine dans le cerveau de souris, ce qui suggère qu'il bloque également l'endocytose dépendante de la dynamine dans ce même cerveau.

C'est là toute l'importance de notre découverte dans ce domaine.

[00: 04: 24] Professeur Tiago Outeiro :
Oui. D'accord. Passons maintenant aux effets comportementaux, qui nous permettent de mieux appréhender l'impact au niveau physiologique. Le traitement par pérampanel dans votre étude a induit une hypoactivité, des comportements de type anxieux et une réduction de la prise de poids, ce à quoi vous ne vous attendiez peut-être pas.

Comment les cliniciens doivent-ils appréhender ces effets secondaires potentiels lorsqu'ils envisagent le pérampanel ou d'autres antagonistes des récepteurs AMPA comme traitements de fond ? Nous savons que le pérampanel agit sur la propagation de l'antigène, ce qui est important, mais il présente également des effets secondaires et des troubles du comportement. Pensez-vous que les cliniciens devraient s'en préoccuper et prendre en compte ces modifications ?

[00: 05: 11] Dr Norihito Uemura :
Effectivement, c'est une limite de cette étude. Cependant, malgré cette limite, le pérampanel est déjà utilisé dans le traitement de l'épilepsie et son utilisation est bien établie dans des marges thérapeutiques sûres. Des effets indésirables peuvent apparaître ou différer entre les modèles animaux et l'homme. Or, je tiens à souligner qu'une marge thérapeutique sûre est déjà établie chez l'homme. Je pense donc que, malgré ces effets indésirables observés chez la souris, nous pouvons envisager de mener un essai clinique avec le pérampanel.

[00: 05: 54] Professeur Tiago Outeiro :
Non, c'est très intéressant et je comptais justement aborder l'utilisation du pérampanel dans l'épilepsie. Comme vous l'avez dit, les doses utilisées chez l'humain sont bien établies. Pensez-vous qu'en ayant accès à leur cerveau, on pourrait obtenir des données sur les patients traités par pérampanel afin d'observer un éventuel effet sur la pathologie de l'alpha-synucléine ?

Je ne sais pas si des cerveaux sont disponibles, mais si nous avions accès à ceux de patients traités par pérampanel, nous pourrions peut-être déjà observer des signes d'un effet sur la propagation de la synucléine. Cela pourrait s'avérer utile.

[00: 06: 38] Dr Norihito Uemura :
À ma connaissance, une seule étude a porté sur le traitement par pérampanel de la maladie de Parkinson avec effet d'usure. Cependant, cette étude a révélé que le pérampanel était inefficace dans ce contexte. Je ne crois pas qu'il existe, à ma connaissance, de rapport sur l'efficacité du pérampanel sur la propagation de l'alpha-synucléine.

[00: 07: 04] Professeur Tiago Outeiro :
Oui, il reste donc beaucoup à faire. C'est évident, et c'est une bonne chose, car c'est ainsi que fonctionne la science. Quelles seraient, selon vous, les prochaines étapes pour votre groupe ? Peut-être y travaillez-vous déjà pour approfondir vos résultats ? Quelles seraient les prochaines questions ?

[00: 07: 20] Dr Norihito Uemura :
Oui. Malgré les limites de l'étude, notamment les effets indésirables observés chez les souris, nous envisageons la possibilité de mener un essai clinique avec le pérampanel dans la maladie de Parkinson. Cette étude chez la souris pourrait constituer une piste intéressante.

Un essai clinique possible pourrait porter sur des patients atteints de la maladie de Parkinson et souffrant d'hyposmie. Plusieurs études antérieures ont montré que ces patients présentent un risque plus élevé de développer une démence que ceux qui n'en souffrent pas.

Nous envisageons un essai clinique sur l'efficacité du pérampanel contre le développement de la démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et souffrant d'hyposmie.

[00: 08: 12] Professeur Tiago Outeiro :
D'accord. Il s'agirait donc d'un groupe de personnes pour lequel l'essai serait pertinent. Nous arrivons à la fin. J'aimerais vous demander s'il y a autre chose que vous souhaiteriez souligner concernant votre étude ? Un point que nous n'aurions pas abordé ? Une remarque importante que vous souhaiteriez faire ?

[00: 08: 27] Dr Norihito Uemura :
Je tiens à souligner que cette étude ne se limite pas à un seul médicament. Elle a révélé qu'il est possible d'évaluer l'effet d'un traitement modificateur de la maladie sur la propagation synaptique de l'alpha-synucléine chez des modèles murins.

Cette stratégie nous permettra d'évaluer d'autres médicaments potentiels afin de déterminer leur efficacité contre la propagation synaptique de l'alpha-synucléine dans le tronc cérébral. Cette cible s'avère prometteuse et j'espère que cette thérapie modulatrice sera disponible pour les maladies à corps de Lewy.

[00: 09: 06] Professeur Tiago Outeiro :
Oui, merci. C'est un excellent point, car vous avez établi un modèle qui pourrait s'avérer très utile pour tester d'autres types de molécules. Je pense donc que c'est un message très important de votre étude. Bien sûr, vous travaillez sur le pérampanel, mais grâce à votre modèle, il serait possible de tester d'autres médicaments, ce qui pourrait avoir une grande importance.

Un grand merci. Ce fut un plaisir de discuter avec vous et de découvrir vos conclusions. Merci pour votre temps.

[00: 09: 33] Dr Norihito Uemura :
C'est un plaisir de discuter avec vous. Merci beaucoup.

[00: 09: 36] Professeur Tiago Outeiro :
Merci. Nous venons d'interviewer le Dr Uemura, de l'Université de Kyoto et de l'Université métropolitaine d'Osaka, au Japon, à propos de leur récente publication dans la revue Movement Disorders. Merci à tous pour votre écoute et à bientôt pour nos prochains podcasts.