Daxibotulinumtoxine A pour la dystonie cervicale

Professeur Luxman Bahru : Merci de nous recevoir. 

Dr Todd Gross : Oui, merci de nous avoir reçus. 

Dr Sara Schaefer : Pour commencer, un petit rappel du contexte. Votre étude portait sur une toxine botulique relativement nouvelle, la DaxibotulinumtoxinA (DAXI ou Daxxify en abrégé), pour le traitement de la dystonie cervicale. Nous disposons de quatre autres toxines botuliques couramment utilisées en pratique clinique pour le traitement des troubles du mouvement : Botox, Xeomin, BioBlock et Dysport.

Dr Bahroo, pourriez-vous tout d'abord expliquer le besoin non satisfait en matière de traitement de la dystonie cervicale par chimiodénervation ?

Dr Laxman Bahroo : Absolument. Comme il existe plusieurs préparations de toxine botulique sur le marché, chacune d'elles a une durée d'action limitée à 12 semaines.

Il est impossible de procéder à une injection avant un délai de 12 semaines. Même après ce délai, certains patients présentent un effet yo-yo, et selon les études, jusqu'à 80 % d'entre eux constatent un délai de quelques semaines entre l'injection et l'apparition des bénéfices. Avant ce délai de 12 semaines, l'efficacité diminue, et comme beaucoup l'ont constaté, les bénéfices se font sentir pendant 12 à 10 semaines, même au sein de cette période de 12 semaines.

La daxibotulinumtoxine répond à un besoin non satisfait en offrant une réponse de plus longue durée, et nous allons [00:02:00] en parler dans cet article et, espérons-le, tout au long de ce podcast. 

Dr Sara Schaefer : Oui. Et peut-être que vous aborderez un peu plus ce sujet, Dr Gross, avec la question suivante : en quoi le DAXI est-il chimiquement similaire ou différent des autres toxines botuliques utilisées ?

Dr Todd Gross : Oui. Il y a donc trois éléments. Tout d'abord, Daxxify est formulé à partir d'une molécule de neurotoxine de 150 kilodaltons, sans protéines accessoires. Parmi les toxines botuliques approuvées pour le traitement de la dystonie cervicale, il en existe différentes. Certaines ont une molécule de 150 kilodaltons, d'autres une molécule variable allant généralement jusqu'à 500 kilodaltons, et d'autres encore une molécule de 900 kilodaltons.

 Au-delà de 150, on observe l'inclusion de protéines accessoires. Deuxièmement, Daxxify est formulé avec un peptide exclusif chargé positivement, utilisé pour sa stabilisation. Comme nous l'avons expliqué dans l'article, ce peptide se lie électrostatiquement à la neurotoxine centrale. Il a été démontré que cela renforce la liaison de la toxine [00:03:00] à la surface neuronale et augmente le clivage de SNAP 25 de manière dose-dépendante.

Enfin, Daxxify ne contient pas d'albumine sérique humaine (HSA) dans sa formule, contrairement à d'autres bots approuvés. L'absence d'HSA évite le risque de transmission virale lié à son utilisation lors de la fabrication. De plus, le produit se conserve à température ambiante.

Dr Sara Schaefer : Ah, intéressant. Cela pourrait donc être une option pour les Témoins de Jéhovah, par exemple, qui ne peuvent pas utiliser d'autres toxines botuliques ou qui choisissent de ne pas le faire en raison de leurs convictions religieuses concernant l'injection d'autres substances humaines, n'est-ce pas ? 

Dr Todd Gross : Absolument. 

Dr Sara Schaefer : En 2023, Daxxify a été approuvé par la FDA aux États-Unis pour le traitement de la dystonie cervicale, suite à des essais cliniques ayant démontré son efficacité et un bénéfice prolongé par rapport aux durées rapportées pour d'autres toxines, comme vous l'avez mentionné, Dr Bahroo. [00:04:00] Pourriez-vous aborder brièvement ces essais qui ont mené à cette approbation de la FDA et présenter un aperçu de leurs protocoles et des résultats obtenus, afin d'éclairer votre article ? 

Dr Laxman Bahroo : Absolument. Deux essais de phase trois ont donc mené à l'approbation. Le premier était ASPEN-1.

Il s'agissait d'un essai randomisé contrôlé par placebo, avec une injection unique et un suivi jusqu'à environ 36 semaines. Les doses administrées étaient un placebo et deux doses de daxibotulinumtoxine : 125 et 250 unités. L'objectif était d'évaluer le bénéfice par rapport au placebo pour ces deux doses. Or, le plus intéressant était que les deux doses ont montré un bénéfice, avec relativement peu d'effets indésirables tels que la dysphasie ou la faiblesse musculaire. Une phase d'extension en ouvert a ensuite suivi les participants pendant environ un an.

La posologie a ensuite été augmentée progressivement jusqu'à environ 300 unités, et là encore, les données de sécurité ont été analysées de manière similaire à celles de l'étude ASPEN-1. Ce sont ces deux études qui ont mené à l'approbation. Bien entendu, selon l'étiquetage de la FDA, la dose maximale est de 250 unités, conformément à l'étude contrôlée par placebo, et non de 300 unités comme dans l'étude ouverte.

Dr Sara Schaefer : Oui, nous en reparlerons un peu plus tard. Nous avons donc parlé de la FDA américaine et de son approbation. Dr Gross, pourriez-vous nous parler de l'utilisation et de l'approbation de Daxxify en dehors des États-Unis, en l'état actuel des choses ? 

Dr Todd Gross : Absolument. Et comme vous l'avez mentionné, Daxxify est approuvé pour deux indications aux États-Unis.

Il a été approuvé pour une indication dermatologique, les rides du lion, en 2022 et pour la dystonie cervicale en 2023. Depuis lors, il a été approuvé pour ces deux indications en Chine en 2024 et pour les deux indications en Australie en 2024.

Dr Sara Schaefer : Et comment avez-vous mené votre étude et qu'avez-vous découvert, Dr Bahroo ? 

Dr Laxman Bahroo : Le programme d'expérience préliminaire était donc essentiellement un moyen pour les individus d'acquérir une expérience concrète en dehors du cadre d'un essai, qui était un essai pivot de phase trois.

Seize centres spécialisés dans les troubles du mouvement, et plus particulièrement ceux ayant une expérience des injections de toxine botulique, ont été sélectionnés. Au total, 234 patients ont été inclus dans l'étude, pour un maximum de trois cycles. Tous n'ont pas pu mener le traitement à son terme, mais trois cycles ont été effectués. L'objectif principal était d'inclure des patients présentant une diminution de l'efficacité du traitement.

Environ 88 % des participants avaient déjà reçu des injections de toxine botulique, tandis que 12 % n'en avaient jamais reçu. Parmi ces derniers, la grande majorité (environ les trois quarts) présentait une réapparition des symptômes avant la fin de la 12e semaine. Environ 15 % se disaient satisfaits de leur traitement précédent, mais là encore, les trois quarts présentaient une réapparition des symptômes.

Avant cela, les participants ont été recrutés, et pour ceux ayant déjà été exposés à la toxine botulique, la dose initiale moyenne était d'environ 244 unités. Ce chiffre se situait donc dans la partie supérieure des données d'Aspen, mais restait néanmoins dans la fourchette. Ensuite, à chaque cycle, entre le premier et le deuxième cycle, la dose a été ajustée progressivement.

Nous avons constitué deux groupes distincts de patients : l’un traité pour une réapparition des symptômes et l’autre pour un maintien stabilisé des symptômes. Les doses moyennes administrées étaient de 244 unités pour le premier cycle, 294 pour le deuxième et environ 315 unités pour le troisième, la dose médiane étant d’environ 300 unités.

Cela était donc conforme à l'étude ouverte d'Aspen. Ceci étant dit, comme je l'ai mentionné, il y avait deux groupes. Les groupes ayant bénéficié d'une titration plus importante l'ont été en raison d'une réapparition des symptômes avant le cycle d'injection suivant. En revanche, les patients qui ont conservé leur bénéfice ont bénéficié d'une titration beaucoup moins importante. 

Dr Sara Schaefer : Et vous avez mentionné les doses médianes dans chaque cycle.

J'ai noté, en lisant votre étude, que de nombreux patients ayant déjà eu recours au Botox ont bénéficié de traitements où les quantités administrées dépassaient, voire considérablement, celles utilisées dans les études initiales. Ai-je bien compris que certains de ces patients ont reçu jusqu'à 800 unités par injection ? L'étude initiale, comme vous l'avez mentionné, prévoyait 125 ou 250 unités.

Dans une étude ultérieure, la dose maximale a atteint 300. Aux États-Unis, les recommandations de Medicare fixent une dose maximale de 250. Pourriez-vous nous parler de la différence entre l'expérience en situation réelle et les doses approuvées, et de l'impact potentiel sur les soins ? 

Dr Laxman Bahroo : Oh, absolument. Et je pense qu'il y a deux aspects à cela.

Premièrement, voici les données que nous obtenons d'une étude en conditions réelles. Dans ces études pivotales de phase III, les doses et le nombre d'injections sont fixes, ce qui réduit considérablement la marge de manœuvre. Comme quelqu'un me l'a dit un jour avec beaucoup de tact : « C'est dans votre environnement que se déroule l'expérience du monde réel. »

Les études sont comme la maison qu'on vous montre avant l'achat : une maison impeccable, où tout est parfaitement rangé. Si elle paraît belle et propre, cela ne reflète pas forcément la réalité ni la pratique. Certes, certains patients ont reçu des doses plus élevées. Très peu, certes, mais certains ont reçu des doses plus importantes, et ils avaient bien sûr déjà été traités avec des doses élevées de toxine botulique.

De plus, ils présentaient également une aggravation significative de leurs symptômes [00:09:00]. Leur niveau de base initial était donc plus élevé, et il est resté encore plus élevé. Mais c'est là tout l'intérêt de l'expérience pratique : il existe des cas atypiques et des personnes atteintes de dystonie cervicale sévère qui peuvent souvent nécessiter des doses supérieures à celles indiquées sur l'étiquette du produit. 

Dr Todd Gross : Et si je peux me permettre de développer un peu plus les données que vous avez mentionnées, l'essai pivot a étudié 125 et 250 unités.

À des fins réglementaires, ces mesures visaient à faciliter l'approbation, ce qu'elles ont parfaitement réussi. Comme l'a mentionné le Dr Bahroo, le passage à la pratique clinique pourrait révéler des comportements différents. Les résultats du programme pilote ont montré, comme vous l'avez indiqué, une médiane de 300.

De nombreux patients présentaient des valeurs se situant dans une fourchette assez étroite autour de cette valeur. Et, en termes de titration, nous avons constaté que beaucoup de patients ont atteint une dose stable dès le deuxième ou le troisième cycle. En fait, le Dr Bahroo a indiqué que les augmentations entre le deuxième et le troisième cycle étaient beaucoup plus modestes qu'entre le premier et le deuxième.

Cela reflète évidemment les besoins individuels des patients. Certains patients nécessitent une dose plus élevée, d'autres une dose plus faible, et les patients sélectionnés en raison de la réapparition de symptômes ou d'un traitement antérieur à une dose de toxine plus élevée pourraient finalement nécessiter des doses plus importantes de Daxxify. 

Dr Sara Schaefer : Passons maintenant aux effets secondaires, dont il est bien sûr important de parler dans tout essai clinique d'un médicament.

Dans les études d'enregistrement comme dans l'article sur les données cliniques, vous faites état de taux d'événements indésirables majeurs, tels que la dysphasie et la faiblesse musculaire, qui semblent effectivement faibles par rapport aux taux rapportés pour d'autres neurotoxines approuvées. Toutefois, si la toxine persiste plus longtemps dans l'organisme, il est possible que ces effets secondaires durent plus longtemps lors d'un même cycle d'injection.

Quelle est votre explication à cela, et comment pensez-vous que cette découverte influence les décisions de traitement dans la pratique clinique ? 

Dr Laxman Bahroo : Je vais commencer par celui-ci, et peut-être que le Dr Gross pourra revenir avec une version différente. Donc, si on regarde, comme vous l'avez mentionné, les effets indésirables étaient moins fréquents ; quels étaient les principaux effets indésirables observés lors de la prévisualisation ? [00:11:00] La faiblesse a été observée à un peu plus de 2 %, je crois 2.4 % pour être exact.

Une dysphasie a été observée chez 3 % des patients et, comme mentionné précédemment, les doses ont souvent été augmentées au-delà de celles des kits ASPEN-1 et Aspen OLE. Je pense que c'est ce qui confère à la daxibotulinumtoxine sa singularité : elle contient un peptide appelé RT004, conçu pour recouvrir le noyau neurotoxique de la toxine botulique et le rapprocher au plus près de la membrane, cette dernière étant chargée négativement grâce à un peptide chargé positivement.

Cela limite la diffusion en dehors du site d'injection. Je pense que c'est ce qui rend cette méthode unique : une plus grande quantité de neurotoxine est absorbée, une moindre diffusion s'échappe du site d'injection vers des zones non ciblées, et par conséquent, on observe moins de problèmes liés à la propagation, tels que la faiblesse musculaire ou la dysphasie.

Voilà l'explication que j'ai trouvée pour expliquer ce que nous avons observé. L'augmentation progressive des doses n'a pas entraîné d'augmentation concomitante des effets secondaires. 

Dr Todd Gross : Oui, je pense que c'est une très bonne réponse. J'ajouterais simplement que les observations faites dans le programme de prévisualisation [00:12:00] étaient très cohérentes avec celles de l'étude pivot et de l'étude ouverte qui a suivi : des taux de dysphagie compris entre 1.6 et 3.8 % selon le groupe de traitement, et des taux de faiblesse musculaire de 4.8 et 2.3 % respectivement dans les deux groupes.

Et lorsque nous sommes passés à la pratique clinique réelle, nous avons constaté que ces taux étaient assez constants. 

Dr Sara Schaefer : Bien sûr, il ne s'agit pas d'essais comparatifs directs, il faut donc nuancer ces résultats. Mais c'est intéressant, surtout compte tenu de l'explication chimique que vous avez fournie, Dr Bahroo, quant à la possibilité que les effets secondaires soient plus limités avec cette toxine botulique en particulier. Alors, pour les cliniciens qui nous écoutent et pour les personnes intéressées par Daxxify qui envisagent de changer de traitement pour leurs patients, quels conseils pratiques pouvez-vous leur donner ?

Vous avez mentionné dans votre article des informations concernant les ratios et les intervalles. Vous avez cité le Dr Bahroo, selon lequel certains médecins que vous avez étudiés ont décidé de traiter des patients avant que l'amélioration de leurs symptômes ne commence à s'estomper, tandis que d'autres ont interrompu le traitement en raison de cette diminution.

Compte tenu de votre expérience, quelles seraient les procédures logistiques que vous mettriez en place pour un nouveau patient dans votre cabinet ? 

Dr Laxman Bahroo : Il y a beaucoup à dire, et je pense que ce sont des points tout à fait pertinents. Prenons l'exemple d'au départ, où nous avions un ratio quasiment de un pour un entre Daxi et Onabot.

La plupart de nos patients ayant déjà utilisé un robot injecteur étaient sous traitement Onabot. Nous avons donc commencé par un suivi individualisé. Naturellement, il existe 16 injecteurs différents, chacun avec son propre mode de dosage, mais nous avons globalement conservé une approche similaire. Les patients n'ayant jamais utilisé de robot injecteur ont bien sûr commencé par un dosage plus faible, faute d'historique de leur traitement.

Comme il est de coutume avec les patients n'ayant jamais utilisé cette classe de médicaments, nous avons été plus prudents. Avec les patients plus expérimentés, même s'ils n'avaient jamais utilisé de DAXI, nous avons été un peu plus souples avec la posologie. Et bien sûr, la titration a permis de compenser. Au cours de la titration, nous sommes passés d'une dose de 1 à une dose plus proche de 14 dans cet intervalle posologique.

En fin de compte, tout s'est joué sur l'intervalle entre les injections. Cet intervalle est intéressant car, d'après notre expérience avec presque toutes les autres toxines botuliques, il était de 12 semaines. Or, comme je l'ai dit, plus de 80 % des patients présentent une diminution de l'efficacité du traitement avant la dose suivante.

Alors, quel est l'intervalle optimal pour les retraitements ? Nous avons procédé un peu au pif. Au départ, nous l'avions fixé à environ 12 ou 13 semaines. Le problème, c'est que beaucoup de patients se portaient bien, ce qui est plutôt bon signe, mais ils se portaient bien. Or, si un patient est assis en face de vous et qu'il souhaite recevoir ses injections, après avoir fait l'effort de venir, il y a de fortes chances qu'il n'apprécie pas de devoir repartir et revenir deux ou trois semaines plus tard.

Beaucoup de ces patients disaient : « Très bien, je viendrai me faire injecter même si je conserve ma couverture santé à ce moment-là. » C’était un aspect du problème. Certains de mes patients, ainsi que des patients des 16 cabinets médicaux, faisaient de même. Ils appelaient une ou deux semaines à l’avance et reportaient le rendez-vous de quelques semaines.

Il y avait donc une certaine incertitude quant à la durée de ce premier cycle. Nous prévoyions une période de 14 à 16 semaines, mais les patients étaient inquiets car ils présentaient des récidives. Nous sommes habitués à ce type de récidive, il a donc fallu procéder par tâtonnements.

Nous avons également constaté un autre facteur. Le programme de prévisualisation a débuté à la fin de l'été, au début de l'automne. Or, 12 à 13 semaines plus tard, c'est la période des fêtes. Quelques patients sont venus avant cette période, sachant qu'en raison des disponibilités des praticiens et de leurs propres disponibilités, ils pourraient être indisponibles pendant un mois entier.

Et leur crainte, et c'est ce que plusieurs d'entre eux m'ont confié ainsi qu'à d'autres soignants, était : « Et si, dans les deux prochaines semaines, les effets s'estompent et que je ne peux pas revenir pendant quatre semaines ? Je serai alors très malheureux. » Ainsi, des patients du premier cycle sont venus se faire injecter le traitement, même s'ils étaient stabilisés par leur dose d'entretien.

Comme vous pouvez le constater, le deuxième cycle s'est prolongé, permettant aux patients de bénéficier d'une durée d'action plus longue. D'une part, habitués à obtenir une réponse positive, ils étaient plus confiants quant à la durée de cette réponse [00:16:00]. D'autre part, nous avons ajusté la posologie chez les patients présentant des symptômes persistants afin d'optimiser la durée de la réponse.

Il y a donc des nuances à prendre en compte. Concrètement, je commencerais par une posologie proche de celle du patient. S'il prend Onabot, je m'en tiendrais à cette posologie, tout en sachant que je procéderai à des ajustements. Il faut préciser que l'intervalle moyen entre deux reprises de traitement dans le cadre d'un essai posologique est d'environ 16 semaines. Quant aux préférences des patients concernant le calendrier des consultations, cela dépend du patient et du professionnel de santé.

Nous pensons que la durée d'administration de Daxi vous offre une certaine flexibilité. Certaines personnes pourraient souhaiter des injections moins fréquentes pour des raisons de coût, de distance ou simplement par préférence, tandis que d'autres pourraient dire : « Non, je veux un contrôle parfait, donc je m'en irai au plus près de cet intervalle afin d'éviter toute récidive. »

Et c'est là, à mon avis, toute la beauté du métier d'injecteur : on peut adapter son discours aux deux types de patients, selon leurs attentes. C'est voir le verre à moitié plein comme à moitié vide. 

Dr Sara Schaefer : Oui, je peux penser à des patients précis dans ma propre pratique qui correspondraient à chacune de ces catégories.

Dr Laxman Bahroo : Oui. 

Dr Sara Schaefer : [00:17:00] Avez-vous un mot de conclusion ? 

Dr Todd Gross : Je profite de cette occasion pour vous remercier de l'invitation à participer au podcast et à discuter de l'article. Je tiens également à remercier les enquêteurs qui ont fourni les informations nécessaires. 

Vous savez, au moment de passer de l'approbation à la commercialisation, leurs commentaires ont été extrêmement précieux.

Et nous pensons qu'il s'agit d'un modèle très efficace pour passer à la commercialisation et acquérir cette première expérience.

Dr Laxman Bahroo : Pour ma part, en conclusion, je dirais que nous avons beaucoup apprécié l'aperçu. Nous avons aimé examiner les données ASPEN et les données d'extension en open-label et voir comment elles se comporteraient réellement…

C'était une sorte de manuel, un guide, et ensuite, on a mis ce guide en pratique pour affiner nos techniques d'injection et le titrage des doses. Je peux vous dire que beaucoup d'entre nous avaient des approches légèrement différentes, mais au final, tous les injecteurs se sont accordés sur quelques principes de base.

C'était donc formidable pour nous de pouvoir échanger avec d'autres praticiens injecteurs à travers le pays, de partager nos astuces et nos méthodes de travail, et d'apprendre les uns des autres. Comme tout praticien injecteur peut en témoigner, on apprend toujours quelque chose de ses collègues et on en tire profit. Je pense donc qu'au final, cela a été bénéfique pour notre apprentissage de la toxine botulique à action prolongée.

Nos patients qui ont pu obtenir des injections de toxine botulique, que ce soit pour des raisons de coût ou de durée, ont bénéficié d'une thérapie à la fois novatrice et efficace, grâce à la possibilité de suivre plusieurs cycles de traitement pour ajuster et optimiser le contrôle de leur dystonie cervicale.

Merci beaucoup de m'avoir invité. 

Dr Sara Schaefer : J'aime bien cette remarque finale. En gros, elle dit que nous ne devons pas travailler en vase clos. Nous devons dialoguer, n'est-ce pas ? 

Dr Laxman Bahroo : Absolument. 

Dr Sara Schaefer : Formidable. Très bien. Merci de vous être joint à nous aujourd'hui. 

Dr Todd Gross : Merci. 

Dr Laxman Bahroo : Merci beaucoup. [00:19:00]