ERNA : un nouveau biomarqueur neurophysiologique pour automatiser la programmation de la stimulation cérébrale profonde

Elle est neurologue au département de neurosciences Florey de l'université de Melbourne, en Australie, et doctorante. Bienvenue, Dr Nagao. 

Dr Kanae J. Nagao : Merci de me recevoir. 

Dr Mitra Afshari : Nous sommes très heureux de vous accueillir et aujourd'hui, nous souhaitons discuter d'un article récent que vous avez publié, intitulé « Automatisation de la programmation de la stimulation cérébrale profonde sous-thalamique avec l'activité neuronale résonante évoquée, ERNA, dans la maladie de Parkinson ».

Ces travaux ont été publiés en avril dernier dans la revue « Movement Disorder », sous la direction de Wesley Thevathasan, votre directeur de thèse. Docteur Nagao, pourriez-vous commencer par nous parler brièvement de vous et de vos travaux récents ?

Dr Kanae J. Nagao : Je suis neurologue et je travaille actuellement à Melbourne, en Australie. Je prépare un doctorat. Mes recherches portent principalement sur la manière d'exploiter ce nouveau biomarqueur potentiel, l'ERNA (activité neuronale résonante évoquée), afin d'améliorer la programmation et potentiellement le placement des électrodes de stimulation cérébrale profonde (SCP).

Dr Mitra Afshari : C'est formidable. Docteur Nagao, on parle beaucoup, dans le domaine de la neuromodulation, des oscillations bêta. Il s'agit des oscillations de 13 à 30 hertz. On les appelle aussi potentiels de champ locaux de la bande bêta, ou puissance bêta. La puissance bêta est un marqueur neurophysiologique de la bradykinésie et de la pathologie sous-jacente de la maladie de Parkinson.

[00:02:00] En fait, la puissance bêta est à la base de notre système de stimulation cérébrale profonde (SCP) en boucle fermée actuellement disponible sur le marché. Ce système nous permet de détecter en temps réel les dysfonctionnements et de stimuler en temps réel uniquement lorsque ces dysfonctionnements surviennent. Mais outre cette stimulation en boucle fermée en temps réel, ces marqueurs neurophysiologiques que vous étudiez peuvent également nous aider à rationaliser le processus de SCP, comme vous l'évoquiez, afin d'aider les programmeurs à déterminer les zones de stimulation optimales pour les patients, étant donné le grand nombre d'options possibles le long de l'électrode. Aux États-Unis, nous commençons à utiliser des électrodes comportant jusqu'à 16 contacts, qui sont également directionnelles. Et comme vous l'avez mentionné dans l'article, la programmation traditionnelle par les cliniciens est largement heuristique. Ne serait-il pas préférable d'avoir une approche un peu plus objective ?

Ma première question, Dr Nagao, avant de plonger plus profondément [00:03:00] dans le manuscrit que vous avez publié, est la suivante : pouvez-vous nous en dire un peu plus sur l'ERNA et sur les avantages qu'il pourrait offrir par rapport à la puissance bêta en tant que marqueur neurophysiologique de la neuromodulation dans la maladie de Parkinson ?

Dr Kanae J. Nagao : Bien sûr. L'ERNA est un signal neuronal de grande amplitude induit par la stimulation de certaines zones cérébrales, comme le noyau sous-thalamique (NST) et le globus pallidus interne (GPi). Il s'agit d'un signal oscillatoire, donc sinusoïdal, qui s'atténue progressivement après une brève stimulation. Plusieurs équipes étudient actuellement les mécanismes neurobiologiques de l'ERNA.

On suppose que cela reflète peut-être l'activation de réseaux impliqués dans la maladie de Parkinson et d'autres affections comme la dystonie. D'autres équipes, utilisant la modélisation informatique et des modèles murins, ont donc proposé que cela reflète peut-être une activité réciproque entre le STN et le GPe.

D'autres équipes ont constaté qu'il pourrait s'agir d'une activation plus importante du noyau sous-thalamique (NST) par le cortex via la voie hyperdirecte. De nombreux travaux prometteurs antérieurs suggèrent que l'activité neuronale évoquée (ERNA) pourrait constituer un excellent biomarqueur de la programmation. L'amplitude de l'ERNA semble donc maximale dans le NST dorsal.

Lors de l'utilisation d'électrodes non directionnelles, des études ont montré une corrélation entre l'amplitude maximale de l'ERNA et le contact de programmation optimal sélectionné par le clinicien. De plus, le contact où l'amplitude de l'ERNA était maximale était également celui qui procurait le plus grand bénéfice clinique au patient. Cependant, il ne s'agissait pas d'études prospectives à proprement parler. On sait néanmoins que l'ERNA se localise dans la région dorsolatérale et présente une corrélation positive avec la puissance bêta. Son principal avantage par rapport aux potentiels de champ locaux réside probablement dans l'amplitude élevée de l'ERNA, de l'ordre de plusieurs centaines de microvolts, ce qui se traduit par un rapport signal/bruit nettement supérieur.

Et même si son amplitude est réduite par une anesthésie générale, par exemple, elle reste relativement robuste à ses effets grâce à sa forte amplitude, ce qui nous permet de l'enregistrer assez facilement. De plus, nous avons constaté que la distribution spatiale de l'ARN régulatrice (ARNr) le long d'une électrode, et donc leurs amplitudes relatives à chaque électrode, sont préservées sous anesthésie générale.

C'est donc très utile. Et l'avantage, c'est que cela peut être enregistré rapidement en peropératoire, ce qui est très important pour minimiser l'impact sur le déroulement de l'intervention.

Dr Mitra Afshari : Absolument. Si je comprends bien, l'ERN est induite par la stimulation et pourrait être particulièrement pertinente lors des interventions de stimulation cérébrale profonde (SCP) sous anesthésie générale. Or, ce sont précisément les types d'interventions que les patients préfèrent, n'est-ce pas ? Logiquement. Et je crois que vous l'avez évoqué dans votre explication : en 2022, votre équipe a publié une étude dans laquelle vous avez enregistré les oscillations bêta et l'ERN en peropératoire. Vous avez cherché à déterminer lequel des trois facteurs (oscillations bêta, ERNA ou anatomie) permettrait de prédire le mieux les contacts finalement choisis pour la stimulation chronique chez 47 patients atteints de la maladie de Parkinson et porteurs d'une SCP du noyau sous-thalamique (NST).

Comme vous l'avez mentionné, cette étude était rétrospective. Sur les trois méthodes étudiées, vous avez constaté que l'ARN était pertinent à 80 %, l'anatomie à 67 % et le facteur bêta à 50 %. Il semble donc que ce résultat préliminaire ait orienté vos recherches ultérieures et l'étude dont nous parlons aujourd'hui.

Dr Kanae J. Nagao : Oui, c'est exact. Bien que cette étude ait porté sur une cohorte de patients utilisant des électrodes non directionnelles, nous disposons désormais de ces électrodes directionnelles performantes permettant un contrôle indépendant du courant. Nous pouvons ainsi fractionner le courant avec une résolution spatiale bien plus fine. C'est là, je pense, que l'ERNA a un rôle à jouer : grâce à sa grande amplitude, elle pourrait potentiellement fournir cette résolution spatiale nécessaire au fractionnement du courant. Ce serait beaucoup plus simple qu'avec les potentiels de champ locaux, qui sont très faibles. En résumé, nous ne prétendons pas que l'ERNA est meilleure ou qu'elle va remplacer les potentiels de champ locaux. Nous cherchons plutôt à développer un outil pour la programmation de la stimulation cérébrale profonde (SCP) qui pourrait s'avérer utile sous un autre angle, notamment pour améliorer l'efficacité de la phase initiale de programmation, particulièrement éprouvante pour les patients.

Dr Mitra Afshari : Absolument. Cela permet vraiment de remettre les choses en perspective. Donc, dans cette étude dont nous parlons aujourd'hui, Dr Nagao, l'objectif était d'abord de voir si l'on pouvait utiliser l'ERNA peropératoire pour générer une configuration de programmation [00:08:00] pour la SCP du STN, et ensuite, de voir comment cette configuration se compare à la programmation clinique traditionnelle basée sur - celle que les experts utilisent en clinique - et à la programmation guidée par l'image.

Je vais donc résumer ce que j'ai compris de la méthodologie de votre étude, et, bien sûr, n'hésitez pas à me corriger si je me trompe ou si j'ai omis un détail. L'étude a été menée auprès de 12 patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique (SCP-NST). Ces patients ont été recrutés dans trois centres de Melbourne.

Tous les patients ont été opérés par le même neurochirurgien. Les interventions ont été réalisées selon un protocole standard de chirurgie stéréotaxique guidée par cadre et enregistrement microélectrique (MER). Certaines interventions ont été pratiquées sous anesthésie générale, d'autres sous anesthésie locale. Les électrodes Boston Scientific Cartesia à huit contacts ont été utilisées ; les deux segments centraux sont des électrodes segmentées et le système fonctionne en contrôle de courant indépendant multiple (MICC), permettant le fractionnement dont vous parliez.

Le noyau sous-thalamique dorsolatéral a été ciblé. L'analyse systématique du positionnement des électrodes, basée sur leur distance par rapport aux zones optimales, a révélé un positionnement précis, à 1,2 mm près de ces zones. La programmation guidée par l'image a été réalisée via Guide XT, qui utilise BrainLab. Les résultats de trois paradigmes de programmation différents ont été analysés sur l'hémicorps le plus affecté, quatre à six mois après l'implantation de la stimulation cérébrale profonde.

Est-ce que tout est correct ?

Dr Kanae J. Nagao : Tout cela est exact. Et je pense que le point essentiel est que ces patients étaient, comme vous l'avez dit, bien positionnés. Non seulement sur le plan anatomique, mais aussi lorsque nous avons examiné leurs résultats quatre mois après l'opération, leurs scores de stimulation sans traitement médicamenteux [00:10:00] étaient presque identiques à leurs scores préopératoires sous traitement médicamenteux. Leur évolution a donc été favorable.

Il y a donc cela à prendre en considération

Dr Mitra Afshari : C'est un point important. Je connais donc les résultats concernant les capacités motrices des trois groupes. Mais j'aimerais beaucoup, et je pense que notre public aimerait également, entendre les résultats de l'étude présentés par vous-même, en tant que chercheur principal.

Dr Kanae J. Nagao : Bien sûr. Nous avons donc procédé comme suit : ces patients avaient été programmés selon les protocoles de soins standards par le clinicien. Nous disposions ainsi de leur programme optimisé par le clinicien comme point de comparaison, et comme vous l’avez dit, du programme généré ou guidé par GuideXT. Ces patients ont ensuite subi une évaluation en phase aiguë quatre à six mois après l’opération.

Ainsi, lors d'une journée, ces trois programmes ont été comparés, ce qui a représenté une session assez ardue de quatre à cinq heures. Une période de sevrage de la stimulation a été mise en place. Les programmes ont ensuite été appliqués dans un ordre contrebalancé [00:11:00] avec une période de sevrage entre chaque application, afin de minimiser tout biais lié à l'ordre d'application. Notre objectif était de comparer les scores hémicorporels MDS-UPDRS III sous stimulation cérébrale profonde (DBS) pour chaque programme à leurs scores sans stimulation ce même jour, puis d'examiner le pourcentage d'amélioration. De manière très encourageante, nous avons constaté que les trois programmes étaient plus performants sous stimulation qu'en l'absence de stimulation, ce qui est toujours rassurant. De plus, le programme ERNA, en termes de scores de stimulation, était similaire aux évaluations cliniques et d'imagerie, et le pourcentage d'amélioration, d'environ 76 %, était comparable à celui du programme clinique (69 %) et de l'imagerie (82 %).

Nous souhaitions également tenir compte de la différence potentielle de leur réponse préopératoire à la lévodopa, car c'est un facteur important. Nous avons donc calculé un ratio de réponse motrice, qui compare le pourcentage d'amélioration du score MDS-UPDRS III à leur réponse préopératoire à la lévodopa. Autrement dit, un ratio de 1 ou plus indique une réponse à la lévodopa équivalente ou supérieure à celle observée avant l'opération, synonyme de bon résultat. Nous avons constaté que le groupe ERNA a obtenu de bons résultats, avec un ratio de réponse motrice de 1, similaire à celui du groupe i-imaging guide (1,1) et du groupe clinicien (0,9). Il était essentiel pour nous de garantir la bonne tolérance du programme, et les seuils d'effets secondaires étaient, là encore, très similaires. Les plateaux thérapeutiques étaient également comparables. Ce plateau thérapeutique diffère légèrement de la notion de seuil thérapeutique. Le seuil thérapeutique correspond généralement au courant minimal à partir duquel les patients commencent à bénéficier d'un avantage clinique significatif. Mais ce seuil thérapeutique correspond plutôt au niveau actuel où le patient a atteint son score MDS-UPDRS III le plus bas ou le plus élevé et s'est stabilisé à ce niveau.

Les chiffres semblent donc légèrement supérieurs à ce que l'on attendrait pour un seuil thérapeutique typique. Mais le fait est que les valeurs étaient très similaires.

Dr Mitra Afshari : En résumé, vous avez constaté qu'ERNA est un bon paradigme prédictif pour la programmation.

Dr Kanae J. Nagao : Oui. Nous souhaitions également comparer, afin de déterminer s'il existe une différence systématique entre la programmation effectuée avec ERNA, celle du clinicien et l'imagerie. Nous avons donc représenté chacun de ces programmes comme une sorte de point médian pondéré du fractionnement du courant.

Et, chose intéressante, nous avons constaté que le programme ERNA semblait stimuler environ un millimètre plus ventralement que le programme guidé par l'imagerie et environ 0.8 millimètre plus ventralement que le programme guidé par le clinicien.

Dr Mitra Afshari : J'ai lu cela et cela m'a beaucoup intrigué. Donc, l'ERNA se situait en moyenne à environ un millimètre ventralement et à environ 0.3 millimètre postérieurement. Est-ce exact ? Le paradigme de programmation clinique.

Dr Kanae J. Nagao : Oui, désolé. Je me suis mal exprimé [00:14:00] tout à l'heure. C'était un millimètre de plus que la mesure clinique.

Dr Mitra Afshari : Pas de souci. Vous avez constaté ce point commun ? C'est très intéressant. Il y a peut-être du vrai là-dedans. Qu'en pensez-vous ? Quelle est votre hypothèse ? 

Dr Kanae J. Nagao : Je trouve cette découverte très intéressante car elle suggère que l'ARN pourrait se localiser dans une zone distincte de celle que l'on considère traditionnellement comme le foyer clinique. Est-ce dû à sa proximité avec certaines trajectoires ou certaines fibres ? On ne sait pas.

Nous n'avons pas réalisé de cartographie DTI pour approfondir cette question, mais ce serait une piste intéressante à explorer. D'autres équipes l'ont d'ailleurs déjà évoquée. Par exemple, l'une d'entre elles a identifié une zone d'activité ERNA plus ventrale, plus proche de la limite entre les sous-domaines associatifs et moteurs du STN.

Cela soulève donc un point intéressant. Cependant, nous sommes limités car nous ne pouvons pas exclure totalement que ce biais ventral potentiel soit dû à notre méthode d'enregistrement de l'ARN. Il nous faut donc examiner si notre protocole d'enregistrement introduit des facteurs de confusion susceptibles d'en être la cause.

Dr Mitra Afshari : Compris. C'est vraiment fascinant ce que vous avez mentionné concernant l'éventuelle intégration de l'imagerie par tenseur de diffusion (DTI). Je vois tout à fait cette possibilité comme prochaine étape. Dans l'article, Dr Nagao, vous présentez un exemple de fractionnement du courant, obtenu par la technique ERNA, pour l'un de vos participants. Et ce que je constate sur ce graphique, c'est un fractionnement important.

En résumé, l'un des contacts segmentés affiche 22 % d'amplitude. Un contact voisin affiche 8 %, et juste au-dessus, un autre contact affiche 52 %, tandis que le contact segmenté voisin affiche 18 %. Nous ne disposons pas d'un tableau récapitulant toutes les amplitudes de stimulation finales pour les 12 patients dans chacun des trois paradigmes de programmation. Cependant, vous mentionnez [00:16:00] que la stimulation directionnelle n'a été choisie que pour un seul patient sur 12 lors de la programmation clinique. Cela signifie que la quasi-totalité des paramètres de programmation clinique pour ces patients ont fourni une stimulation omnidirectionnelle, alors que pour les paramètres programmés par ERNA, neuf patients ont bénéficié d'une stimulation directionnelle, et pour les paramètres de programmation guidée par l'image, neuf patients ont également bénéficié d'une stimulation directionnelle.

C'était vraiment intéressant pour moi. Ma question est donc la suivante : s'il n'y a pas de différence dans le résultat moteur de la stimulation entre ces trois paradigmes de programmation, est-il possible que la stimulation à une résolution aussi élevée avec un fractionnement complexe ne soit pas nécessairement importante, et que ce qui importe soit simplement de stimuler correctement une zone STN dorsolatérale [00:17:00] ? Et peut-être que ces résultats pourraient être le reflet d'électrodes très bien implantées ?

Que pensez-vous de cela?

Dr Kanae J. Nagao : Je pense que c'est un point important, et cela rejoint le fait qu'avec notre population, nous avions des pistes bien identifiées. Et bien que ce soit excellent pour notre population, cela limite aussi la généralisation possible de ces résultats. Quant à votre remarque sur la directionnalité, son importance et la précision de cette directionnalité, je ne pense pas que l'on sache encore à ce sujet.

Certes, même avec les nouveaux logiciels de guidage par imagerie comme Illumina, qui offrent des options de fractionnement et de combinaisons très poussées, quelle différence clinique cela représente-t-il ? Nous n’en sommes pas encore certains. Il est toutefois intéressant de noter que, lors de l’analyse de nos résultats, le logiciel de guidage par imagerie s’est avéré plus performant que la programmation manuelle, malgré une localisation de stimulation relativement similaire. [00:18:00] 

Cela soulève donc la possibilité que, puisque la principale différence entre ces deux phénomènes réside dans leur directionnalité, cet effet reste significatif même au sein d'une population bien ciblée. Or, notre population est très réduite. Nous disposons de pistes bien identifiées.

Il nous faut étendre nos recherches à des populations plus importantes, présentant un décalage plus marqué par rapport au site de stimulation idéal, afin de déterminer si la directionnalité confère un bénéfice que nous n'observons pas ici. Par ailleurs, il me semble que notre étude porte sur un seul hémicorps, et que nous avons évalué l'amélioration sur l'hémicorps le plus atteint.

Cela présente donc aussi des limites.

Dr Mitra Afshari : Il y a donc de nombreuses études futures possibles, n'est-ce pas ? Élargir la cohorte, étudier les deux côtés, examiner la stimulation chronique, et potentiellement voir si l'ERNA évolue avec le temps. Je vois bien toutes ces études réalisées. Un autre résultat important que vous avez mentionné précédemment : le pourcentage d'amélioration du score UPDRS moteur ne différait pas entre les patients programmés avec des configurations d'ERNA, que l'ERNA ait été enregistrée à l'état de veille ou sous anesthésie générale.

 En d'autres termes, les prédictions de l'ERNA étaient exactes, que les sujets soient éveillés ou endormis. Quelles en sont les implications ? En quoi cela diffère-t-il avec la puissance bêta, pour reprendre les points évoqués précédemment ?

Dr Kanae J. Nagao : Je pense que l'un des principaux avantages de l'ERNA réside dans sa grande fiabilité sous anesthésie générale. Différents centres utilisent différentes méthodes chirurgicales, mais nous souhaitons que cette technique soit accessible à un plus grand nombre de patients. Nous voulons que de bons résultats soient possibles pour tous les patients bénéficiant d'une stimulation cérébrale profonde (SCP). Nous ne voulons pas que cette technique soit réservée aux patients éveillés.

Le fait que l'anesthésie générale n'ait aucune influence [00:20:00] constitue un avantage potentiel considérable de l'ERNA.

Dr Mitra Afshari : Absolument. Je pense que c'est un excellent point : la diversité des techniques d'implantation est aujourd'hui considérable. L'utilisation de l'ERNA dans plusieurs centres pourrait donc s'avérer très prometteuse. Docteur Nagao, pourriez-vous nous expliquer, et ce sera ma dernière question (je sais que je vous ai posé des questions assez pointues), quelles sont les implications pratiques potentielles du fait que l'enregistrement ERNA au bloc opératoire ne nécessite que 45 secondes par dérivation ? Vous avez mentionné précédemment que c'est également un avantage pratique non négligeable de l'ERNA.

Dr Kanae J. Nagao : Oui. Cela montre bien comment l'ERNA pourrait s'intégrer parfaitement au déroulement chirurgical. Précisons que l'enregistrement se fait directement à partir de l'électrode de stimulation cérébrale profonde ; il n'est donc pas nécessaire d'ajouter une autre électrode. L'impact sur les risques et la durée de l'intervention est donc minime, et les données peuvent être interprétées après l'opération.

Comme nous l'avons dit, l'évaluation est assez objective, puisqu'elle se base uniquement sur l'amplitude du signal. Je pense donc que c'est un autre avantage important, car il ne suffit pas de savoir si l'ARN est un bon biomarqueur ; il faut aussi qu'il soit pratique pour une utilisation clinique.

Dr Mitra Afshari : Formidable. Je tiens à vous remercier, Dr Nagao. Cette discussion était vraiment très enrichissante. Les sujets abordés étaient assez complexes. C'est un peu difficile à retranscrire dans un podcast, mais vous avez fait un excellent travail en les expliquant clairement. Je vous remercie, ainsi que votre équipe, pour le travail que vous accomplissez afin d'améliorer la stimulation cérébrale profonde pour tous nos patients et de simplifier les procédures pour les professionnels de santé. J'ai hâte de découvrir vos futurs travaux avec votre formidable équipe. Merci d'avoir pris le temps de participer à ce podcast aujourd'hui, et au revoir.

Dr Kanae J. Nagao : Merci. [00:22:00] [00:23:00]