Histoire des troubles du mouvement : Modèles animaux pour l’étude de la maladie de Parkinson

Comme nous le savons, la recherche sur la maladie de Parkinson s'appuie sur des modèles animaux depuis plus d'un demi-siècle. Or, aucun modèle ne parvient à reproduire fidèlement la maladie chez l'humain. Aujourd'hui, nous allons donc revenir sur l'émergence de ces modèles, leurs apports, leurs limites et les perspectives d'avenir de la recherche.

Et pour cela, j'ai le plaisir d'accueillir le Dr Franziska Richter-Assêncio de l'Université vétérinaire de Hanovre, en Allemagne, qui dirige le département de pharmacologie et de toxicologie, ainsi que le Dr [00:01:00] Jeff Kordower, directeur fondateur du ASU Banner Center à l'Arizona State University aux États-Unis.

Merci à vous deux de vous joindre à moi. Je suis ravi d'accueillir des sommités dans le domaine de la recherche sur la maladie de Parkinson et des experts en modèles animaux ; cette présentation sera donc très instructive pour notre public. J'aimerais commencer par une question fondamentale : pourquoi avons-nous besoin de modèles animaux ?

Voilà ce que nous voulons savoir. Et si nous pouvions remonter quelques décennies en arrière, que savaient les chercheurs à l'époque, et pourquoi les modèles animaux étaient-ils considérés comme importants pour l'étude de la maladie de Parkinson ? Jeff, peut-être peux-tu commencer ?

Professeur Jeffrey Kordower : Il existe plusieurs raisons pour lesquelles nous avons besoin de modèles animaux. Premièrement, si nous voulons développer de nouvelles thérapies, nous devons nous assurer qu’elles sont sûres, efficaces et bien tolérées, et nous pouvons réaliser ces études sur des modèles animaux. Au départ, nous pensions que la maladie de Parkinson était simplement une maladie dopaminergique, une maladie de dégénérescence nigrostriatale.

Ainsi, les modèles développés à l'origine étaient des lésions induites par la 6-hydroxydopamine chez les rongeurs. Finalement, suite à la découverte du MPTP chez les primates non humains, le MPTP est devenu le modèle de référence. Or, nous savons aujourd'hui que la maladie de Parkinson est, en règle générale, une maladie associée à d'autres pathologies. De nombreux dysfonctionnements cérébraux sont observés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Il nous faut donc modifier nos modèles afin qu'ils reflètent davantage la réalité chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. L'une des premières avancées majeures dans cette direction a été le travail que Patrik Brundin et moi-même avons mené, qui a permis de découvrir la présence d'une pathologie de l'alpha-synucléine dans les greffes chez ces patients.

Cela a conduit Virginia Lee et ses collègues à démontrer que les fibrilles préformées de synucléine reproduisaient de façon spectaculaire la synucléinopathie observée chez la plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson, mais pas chez tous. Nous savons maintenant que la protéine tau joue un rôle majeur dans la pathologie de la maladie de Parkinson, et nous développons donc des modèles de co-pathologie chez des animaux présentant à la fois de la synucléine, de la protéine tau et des dépôts amyloïdes, car ce sont les trois principales co-pathologies.

Nous savons que la présence de pathologies associées aggrave la pathologie et les manifestations cliniques chez ces animaux, rendant leur état plus grave. Ce sont là les développements les plus récents à venir.

Professeur Tiago Outeiro : Merci, Jeff. Vous avez déjà présenté un excellent aperçu de notre parcours et de nos objectifs. Franziska, pourriez-vous détailler un peu plus ce que nous attendons des modèles m ? Nous pouvons espérer qu’ils modélisent la pathologie, comme l’a évoqué Jeff, mais nous souhaitons également modéliser d’autres aspects de la maladie de Parkinson.

Pourriez-vous développer un peu ce point ? 

Prof. Franziska Richter Assêncio : Oui. Jeff avait déjà fait un très bon résumé [00:04:00] de tous les différents modèles, n'est-ce pas ? Il est apparu clairement que certains modèles étaient essentiels pour reproduire les symptômes. On parle alors de signes dans les modèles, mais aussi de pathologie. Ensuite, nous avons approfondi l'étude des mécanismes. Et ce qu'on peut faire avec un modèle, c'est réfléchir à sa validité.

Nous nous intéressons donc à la validité de construit, à la validité apparente et à la validité prédictive. La validité de construit signifie que le modèle doit être aussi proche que possible de l'étiologie réelle de la maladie. Par exemple, si j'utilise une toxine qui ne pénétrera jamais dans le cerveau humain, la validité de construit est insuffisante.

Cependant, si la toxine détruit les neurones dopaminergiques, elle confère, à cet égard, une certaine validité de construit, et ce qu'elle induit, c'est une modification des symptômes et des signes. Elle provoquera les signes de la maladie de Parkinson, ce qui constitue une bonne validité apparente. La validité apparente correspondrait donc aux signes et symptômes du modèle.

En réalité, la validité de construit et la validité apparente sont toutes deux importantes pour le développement de médicaments, car un médicament ciblera un élément de sa validité de construit. On espère qu'il aidera les neurones à survivre, ou qu'il remplacera la dopamine, et qu'il modifiera et atténuera les symptômes, les signes du modèle.

Et idéalement, nous obtenons alors une validité prédictive. Il faut dire que pour les thérapies symptomatiques développées dans les années 1970, à partir des connaissances des années 1960, comme la lévodopa, qui reste la référence, nous avons utilisé des modèles induits par des toxines présentant une bonne validité apparente et une très bonne validité prédictive pour la thérapie de substitution dopaminergique ainsi que pour la dyskinésie induite par la lévodopa.

Mais maintenant, comme Jeff vous l'a déjà dit, nous allons beaucoup plus loin et nous nous intéressons davantage aux mécanismes, aux protéines, à l'agrégation des co-pathologies, etc. Or, ces modèles ne sont pas adaptés à cet usage. Nous devons [00:06:00] nous tourner vers un ensemble de modèles, modéliser précisément ces validités de construction, et nous espérons qu'ils auront une validité prédictive à terme pour développer une thérapie modifiant l'évolution de la maladie.

Ralentir la progression de la maladie, par exemple.

Prof. Tiago Outeiro : Oui. Merci. Nous avons déjà beaucoup entendu parler des différents types de modèles, des modèles basés sur les toxines, de certains modèles génétiques et de certains modèles basés sur la propagation de la pathologie que Jeff a également développés et mentionnés.

Nous disposons de nombreux modèles. Notre podcast bénéficie également d'une large audience, composée en grande partie de scientifiques qui utilisent des modèles dans leurs recherches. Il est donc très difficile de s'y retrouver parmi les modèles de la maladie de Parkinson, car il en existe littéralement des centaines.

Il n'y a pas que les modèles mammifères, mais ce sont ceux que nous abordons aujourd'hui. On pourrait aussi parler de modèles de mouches ou de vers. Aujourd'hui, nous nous concentrons sur les modèles mammifères chez la souris, le rat et les primates non humains. [00:07:00] Rien qu'en considérant ces animaux, le choix est vaste. Comment déterminer le meilleur modèle ? Quel modèle la communauté scientifique devrait-elle privilégier ? Existe-t-il même un tel choix ? Faut-il privilégier un seul modèle ou en utiliser plusieurs ? 

Professeur Jeffrey Kordower : Il est toujours préférable d’avoir plusieurs modèles. Mais il faut bien définir la question posée. Grâce aux modèles basés sur les toxines, nous avons pu développer la lévodopa, considérée comme la référence par le Dr Richter, ainsi que la stimulation cérébrale profonde. Mais ces traitements n’agissent que sur les principaux symptômes moteurs.

Mais il faut définir précisément ce que l'on cherche à étudier. Or, les deux principales causes d'admission en EHPAD sont la démence et les chutes, et cela n'a rien à voir avec la fonction nigrostriatale. Il faut donc se tourner vers d'autres types de modèles, et je suis très optimiste quant aux modèles de co-pathologie, car ils intègrent les protéines tau et amyloïde. L'autre cause, ce sont les chutes. Les troubles de l'équilibre entraînent l'admission en EHPAD car les chutes peuvent entraîner des fractures de la hanche, et l'état des personnes ne s'améliore jamais complètement. Il faut donc tout d'abord définir la question que l'on souhaite poser. Si l'on s'intéresse à la cognition, la 6-hydroxydopamine et le MPTP ne sont pas pertinents ; je ne les prendrais même pas en considération.

Je dois donc envisager une autre approche. Par ailleurs, il est important de préciser que cela ne signifie pas que les modèles de toxine sont inutiles. En effet, les autres modèles ne créent pas de lésions d'une ampleur comparable. On ne peut donc pas induire de dyskinésies avec des fibrilles préformées d'alpha-synucléine ou d'autres formes d'administration de synucléine. Actuellement, nous menons des études visant à éliminer les dyskinésies chez des singes grâce à une thérapie génique ciblant Cav1.3. Ce serait impossible avec de simples modèles de synucléine. Il est donc primordial de bien comprendre la pathologie chez les patients et de déterminer quels modèles ciblent les symptômes que l'on souhaite traiter. 

Prof. Tiago Outeiro : Merci. Et Franziska, puisque nous nous concentrons maintenant sur les modèles génétiques, que vous avez beaucoup utilisés, et notamment sur les modèles transgéniques de la synucléine, pourriez-vous nous donner un bref aperçu des débuts de ce domaine, de son état actuel et des modèles à prendre en compte ?

Prof. Franziska Richter Assêncio : Oui, on peut dire que tout a commencé avec la découverte du rôle de l'alpha-synucléine, en 1997. Depuis, l'espoir était grand. On pensait qu'en modifiant l'alpha-synucléine chez un rongeur, une souris, on obtiendrait le modèle parfait et qu'on pourrait l'utiliser. Au début, la déception était grande car, comme le disait Jeffrey Kordower, cela posait problème.

Ils ne perdent pas autant de neurones que ce à quoi nous étions habitués avec les modèles de toxines. Mais c'était prévisible au départ, n'est-ce pas ? Les chercheurs ont donc commencé à surexprimer l'alpha-synucléine, à muter l'alpha-synucléine, et ils n'ont constaté qu'une faible perte de neurones dopaminergiques. De nombreux modèles ont été abandonnés.

En 2007, lorsque j'ai rejoint le laboratoire de Marie-Françoise Chesselet, où travaillait également Sheila Fleming, ils utilisaient un modèle murin surexprimant l'alpha-synucléine. Chez ces souris, la perte de dopamine n'apparaît qu'à l'âge de 14 mois. Nombre de chercheurs les auraient abandonnées, mais nous non plus. Nous avons poursuivi les recherches et avons découvert l'agrégation de l'alpha-synucléine, la progression lente de la maladie, l'inflammation et les symptômes moteurs et non moteurs.

Nous avons ensuite approfondi l'étude des stades prodromiques. Le domaine a donc connu une véritable évolution. Mais nous avons également réalisé que nous avions toujours besoin de modèles intégrant une perte cellulaire. Des modèles supplémentaires, comme ceux présentant la mutation, ont donc été développés.

Le domaine s'est ensuite orienté vers les fibrilles préformées, ce qui était lié à la découverte ou au concept selon lequel l'alpha-synucléine est une protéine de type prion et qu'elle peut se propager, la pathologie peut se propager.

Cela a donc véritablement transformé le domaine. Mais chacun de ces modèles répond à une question précise. Par exemple, le modèle de fibrilles préformées [00:11:00] est bien sûr un modèle artificiel, n'est-ce pas ? Car il ne s'agit pas d'une injection dans le cerveau d'un patient, mais il reproduit une pathologie très spécifique. Dans certains modèles, il provoque une inflammation, mais celle-ci est légère.

On entend souvent dire que ce modèle ne reproduit pas beaucoup de neurodégénérescence. Cela ne signifie pas pour autant qu'il faille le négliger, car il permet tout de même de reproduire une pathologie et peut servir à tester des médicaments ou à en développer de nouveaux qui interfèrent avec l'agrégation et la propagation de la synucléine. Chaque modèle a donc son utilité.

Il en va de même pour les modèles AAV. Ils sont assez sévères. On surexprime l'alpha-synucléine en injectant un AAV dans la substance noire, ce qui entraîne une perte cellulaire et une forte inflammation, ainsi qu'une rupture de la barrière hémato-encéphalique. Dans certains cas, ce modèle peut néanmoins être utilisé. Pour moi, le meilleur modèle est un modèle bien caractérisé, et le chercheur qui l'utilise le connaît parfaitement, l'a caractérisé, comprend le lien entre la pathologie et la science, et ce qu'il permet de prédire en matière de thérapie. C'est donc un outil, et tout dépend de la manière dont on le maîtrise et des connaissances nécessaires à son utilisation.

Professeur Jeffrey Kordower : Si je peux me permettre une remarque rapide, il y a un point essentiel : un modèle insuffisamment utilisé. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative liée à l’âge, et nous n’utilisons pas assez d’animaux âgés. J’utilise des primates non humains, qui présentent naturellement des dépôts amyloïdes. Ainsi, quelles que soient les manipulations que je puisse effectuer, ils conservent au moins une partie de leur co-pathologie, notamment des symptômes et une pathologie similaires à ceux des patients âgés atteints de la maladie de Parkinson.

Prof. Tiago Outeiro : Oui. Merci, Jeff. Cela m'amène à un point important : les modèles rongeurs présentent de nombreux avantages, notamment leur facilité d'entretien en animalerie. Ils occupent moins d'espace, mais les modèles primates non humains conservent une valeur unique. À l'heure où l'utilisation des animaux comme modèles de recherche est remise en question, peut-on encore justifier le recours à des animaux tels que les primates non humains pour ce type de recherche ? En avons-nous besoin, ou sommes-nous arrivés à un stade où nous pourrions les remplacer ?

Professeur Jeffrey Kordower : Eh bien, merci de me consacrer l'heure qui suit pour répondre à cette question. Je pense qu'il est primordial d'utiliser des primates non humains. Tout d'abord, leur cerveau est plus volumineux, ce qui est particulièrement important pour les essais thérapeutiques. On obtient des résultats bien meilleurs avec les primates qu'avec les souris, qui n'ont pas de cortex préfrontal, ce qui rend difficile l'étude de la cognition chez ces dernières. Si l'on souhaite étudier la cognition, les primates non humains sont essentiels. John Marsden et moi avons développé un modèle de tauopathie chez le singe qui est, à mon avis, le meilleur modèle existant. Nous pouvons ainsi observer les co-pathologies et évaluer à la fois la pathogenèse et les traitements. Par conséquent, malgré le coût et les autres points que vous avez mentionnés, Tiago, je pense qu'il est crucial d'utiliser les primates non humains comme étape préliminaire aux essais cliniques chez l'homme.

Prof. Tiago Outeiro : Oui. Merci. Je tiens à être très clair sur ce point, car on a tendance à penser que l'on peut modéliser une maladie aussi complexe à l'aide d'autres types de modèles. Or, nous reconnaissons tous leur grande utilité pour d'autres types d'études, mais certaines questions nécessitent d'être abordées avec ces modèles.

Voilà donc un message clair que nous devons transmettre. Et Franziska, je voulais aussi aborder un autre sujet délicat dans ce domaine : et si nous nous trompions tous et que la pathologie, la pathologie de la synucléine ou la pathologie protéique n’était pas la bonne approche ? Peut-être devrions-nous plutôt nous intéresser à la perte de fonction, à la protéinopénie.

Mais nous disposons de nombreuses preuves issues de ces modèles qui tendent à prouver qu'il y a un problème lié à l'accumulation de ces protéines. Pourriez-vous nous éclairer sur ce que nous avons appris grâce à ces modèles animaux et qui conforte l'idée que ce domaine n'est peut-être pas totalement déconnecté de la réalité ? Nous ignorons encore la vérité.

Nous ignorons les causes des maladies, mais de nombreux éléments tendent à prouver que la pathologie protéique joue probablement un rôle important.

Prof. Franziska Richter Assêncio : Oui. En tant que scientifique, on sait bien que rien n'est jamais tout noir ou tout blanc, n'est-ce pas ? Je pense que les deux sont vrais, d'une certaine manière. Nous avons des modèles animaux où l'on surexprime l'alpha-synucléine, tout comme une triplication de l'alpha-synucléine peut être à l'origine de la maladie de Parkinson, n'est-ce pas ? Ou encore, une mutation de l'alpha-synucléine peut provoquer une forme familiale de la maladie de Parkinson.

Nous pouvons reproduire cela dans les modèles et une grande partie de la pathologie observée en laboratoire. Cela ne signifie pas pour autant qu'il n'y a pas de perte de la fonction physiologique de la protéine, et nous pouvons même en observer certains signes dans le modèle. C'est un phénomène complexe. On observe une perte qui peut être pertinente pour certains symptômes, ou à certains stades de la maladie, mais il y a aussi indéniablement une agrégation.

Et il y a une chose que je ne présumerais pas simplement parce que vous avez peut-être subi une légère perte : je n’injecterais pas davantage d’alpha-synucléine dans le cerveau à titre thérapeutique. Je suis très clair sur ce point : chaque fois que l’on augmente le taux d’alpha-synucléine, quelles que soient les circonstances, que ce soit dans un modèle cellulaire ou autre, c’est néfaste.

Plus la quantité de cette protéine est importante, et c'est également le cas pour d'autres protéines amyloïdes : elle augmente et s'agrège dans une certaine mesure. Nous supposons d'ailleurs que c'est aussi une fonction physiologique de l'alpha-synucléine. Il ne s'agit pas d'une erreur de l'évolution. Elle agit peut-être ainsi pour prévenir certaines infections.

La neuro-infection est un axe de recherche important dans mon laboratoire. Nous y montrons que l'expression de l'alpha-synucléine augmente lors de certaines infections virales. Elle a ensuite tendance à s'agréger, formant ainsi des sortes de barrières [00:17:00] empêchant les virus de pénétrer et d'exercer leur action pathologique. Ce phénomène est donc physiologique, mais un apport extérieur non régulé d'alpha-synucléine a pour conséquence d'aggraver la pathologie, voire la co-pathologie. Voilà, c'est assez clair. 

Professeur Jeffrey Kordower : Je pense que c’était une réponse parfaite, à bien des égards. J’aimerais ajouter que si nous avons ces co-pathologies et ces protéines proliférantes, quelle cible thérapeutique allons-nous viser ? Est-il judicieux de tenter de réduire l’alpha-synucléine alors que les protéines tau, amyloïde et TDP-43 sont toujours présentes ?

Mon laboratoire s'intéresse aux zones où se concentrent toutes les pathologies. La fonction lysosomale, qui élimine les protéines mal repliées, est essentielle. L'inflammation est présente dans toutes les maladies neurodégénératives et impliquée dans toutes les protéinopathies. Nous étudions donc l'irisine, une protéine qui, nous le savons, réduit les taux de synucléine, de protéine tau et d'amyloïde. Nous menons actuellement ces recherches sur un primate non humain, grâce à un financement récemment obtenu. Nous sommes très enthousiastes. Cependant, je pense que la décision de développer une thérapie doit s'appuyer sur une compréhension approfondie de la pathologie cérébrale des patients atteints de la maladie de Parkinson. Des centaines de millions de dollars ont été investis dans la réduction de l'alpha-synucléine, et même en cas de succès, les chances d'un bénéfice clinique significatif restent faibles.

Prenons l'exemple de la maladie d'Alzheimer : on observe des mécanismes immunologiques, notamment des anticorps capables d'éliminer les plaques amyloïdes, ce qui est clairement démontré par TEP. Cependant, le bénéfice fonctionnel reste minime sur le long terme. Comprendre la pathologie dans son ensemble et la traiter de manière globale est donc, à mon avis, essentiel pour l'avenir. 

Prof. Tiago Outeiro : Oui, et Jeff, Franziska et moi pourrions vous faire part d'une récente frustration concernant un projet qui visait également à étudier les co-pathologies et qui n'a pas obtenu de financement. Mais c'est un sujet pour une autre fois.

Professeur Jeffrey Kordower : Venez en Arizona.

Prof. Franziska Richter Assêncio : Je suppose que oui. Nous voulions travailler sur la synucléine, la protéine tau et la TDP-43, et nous avions un consortium vraiment formidable. Mais bon, l’Allemagne n’était pas prête, apparemment.

Professeur Tiago Outeiro : L'Allemagne rate une occasion en or. Elle la laisse passer, et c'est bien dommage. Mais bref, pour recentrer notre discussion, j'aimerais revenir sur la question éthique de l'utilisation des modèles animaux, car c'est un point crucial. Je ne veux pas minimiser ce sujet. Je vous demande à chacun d'expliquer à nos auditeurs, qui pourraient s'inquiéter de nos pratiques en laboratoire, comment nous justifions l'utilisation d'animaux pour nos recherches.

Professeur Jeffrey Kordower : Eh bien, tout d'abord, on ne peut rien faire à un animal sans obtenir l'approbation du comité institutionnel d'éthique en expérimentation animale (IACUC). Ce comité est composé de vétérinaires, de personnes non spécialisées, de scientifiques et de patients. Donc, si vous décidez de faire X, Y et Z, vous ne pouvez faire que X, Y et Z. Et vous devez tout faire de la manière la plus humaine possible ; c'est le rôle de ce comité, qui assure un contrôle rigoureux. Je travaille beaucoup avec des primates non humains. Je suis donc soumis à une surveillance particulière, ce qui me convient parfaitement. Et nous nous efforçons de minimiser le stress et la douleur à chaque étape.

Prof. Tiago Outeiro : Et Franziska, vous êtes dans une école vétérinaire, donc vous êtes souvent confrontée à ces questions.

Vous examinez non seulement vos propres recherches, mais aussi celles d'autres chercheurs utilisant également des modèles animaux. Quel est votre point de vue ? Bien sûr, je sais que vous soutenez la recherche animale, mais comment devrions-nous considérer cette question ?

Prof. Franziska Richter Assêncio : Oui. On a parfois l'impression que c'est un concept nouveau, mais le concept des 3R date de 1959 et est appliqué depuis longtemps. Il s'agit de réduire, raffiner et remplacer. Réduire, c'est utiliser moins d'animaux. N'utilisez que le nombre d'animaux nécessaire, en fonction de votre question de recherche. Raffiner, c'est par exemple éviter d'utiliser des analgésiques.

Ainsi, les animaux ne souffrent pas. Et on les remplace. Donc, si l'utilisation d'un animal n'est pas nécessaire, si l'on peut utiliser une culture cellulaire ou un organoïde, on le fait. Les chercheurs procèdent ainsi car personne n'utilise d'animal, ni même d'animal spécifiquement créé, si ce n'est pas indispensable, n'est-ce pas ? Cette pratique existe depuis longtemps, mais elle est devenue plus opérationnelle et s'appuie désormais sur des lois et des comités spécifiques, comme nous l'avons déjà entendu.

Mais ce que j'aimerais ajouter, c'est qu'une étude bien conçue, dans laquelle l'animal est en bonne santé en dehors de la maladie et de l'affection précisément définies que vous souhaitez modéliser, est essentielle. L'animal est donc en bonne santé par ailleurs. Cela est bénéfique à la fois pour le bien-être animal et pour la qualité scientifique de votre recherche.

À cet égard, le bien-être animal et l'objectif scientifique sont étroitement liés, et il est essentiel de le comprendre. De même, les normes éthiques en général ne sont pas figées ; elles évoluent avec la science et les valeurs de la société.

Il est donc essentiel de maintenir une communication claire sur nos activités et sur les raisons de notre recours aux modèles animaux. Je suis convaincu que les associations de patients peuvent jouer un rôle crucial à cet égard, car elles peuvent apporter leur soutien aux scientifiques. Je peux m'exprimer en tant que scientifique, mais la plupart de nos travaux aboutissent, d'une manière ou d'une autre, à des thérapies, n'est-ce pas ?

Pour le développement de thérapies, voire pour la recherche fondamentale. Et il serait formidable qu'il y ait encore plus de communication de la part des associations de patients afin que les communautés et la société comprennent et nous soutiennent dans cette recherche.

Professeur Jeffrey Kordower : Puis-je insister sur un point soulevé par le Dr Richter, qui me semble pourtant essentiel et souvent négligé ? La réduction. Elle a dit, à juste titre, qu’il faut réduire le nombre d’animaux au minimum nécessaire pour répondre à la question posée. Il est tout de même indispensable de disposer d’une puissance statistique suffisante. Je vois beaucoup d’articles où les chercheurs n’utilisent qu’un ou deux singes, avec une puissance statistique largement insuffisante, et ils se disent : « Bon, il faut réduire le nombre d’animaux. »

C'est du gaspillage de ressources, car vous n'en avez pas assez pour répondre à la question. Je pense donc que les propos du Dr Richter étaient extrêmement pertinents. Il faut simplifier au maximum pour pouvoir encore répondre à la question.

Prof. Franziska Richter Assêncio : Oui, et puis il y a ceux qui disent : « Pourquoi ne pas utiliser des organoïdes ? C’est comme avoir le cerveau en culture. » Mais oui, nous faisons déjà tout cela autant que possible, n’est-ce pas ? Nous avons des cellules humaines. Nous les criblons. Nous étudions les mécanismes génétiques. Nous faisons tout cela. Nous utilisons aussi la bioinformatique.

Nous avons tous les outils nécessaires. Personne n'a besoin de nous le dire. Nous le faisons déjà. Cependant, lorsqu'on aborde le vieillissement, la vascularisation, les interactions immunitaires matures, la neuro-immunologie, les interactions entre le cerveau et les organes périphériques, le comportement et les fonctions, les circuits complexes, la cognition, nous en avons déjà parlé.

Que ce soit pour étudier la barrière hémato-encéphalique en pharmacologie, la pharmacocinétique, l'interaction intestin-cerveau, ou encore pour tester un nouveau dispositif chirurgical comme la stimulation cérébrale profonde, l'organisme intact reste indispensable. C'est pourquoi la recherche se poursuit. Nous aspirons tous à approfondir nos connaissances en utilisant tous les moyens disponibles, n'est-ce pas ?

Et puis, peut-être que dans un avenir lointain, nous aurons un modèle idéal : un jumeau numérique de notre patient, alimenté par toutes les informations sur la maladie et sa biologie, permettant de prédire les problèmes de sécurité et l’efficacité des traitements. Mais nous en sommes encore loin, car nous ne disposons pas des informations nécessaires pour paramétrer le système.

Nous ne connaissons pas suffisamment la maladie et sa biologie. C'est pourquoi des recherches supplémentaires sont nécessaires, car les patients ont un besoin urgent d'amélioration des traitements.

Professeur Tiago Outeiro : Formidable. Non, je suis tout à fait d'accord.

Je pense que c'était très instructif. Malheureusement, nous arrivons à la fin, alors je vous laisse la possibilité d'ajouter tout ce que nous aurions pu oublier. Jeff. 

Professeur Jeffrey Kordower : Je tiens à ce que le grand public sache que nous travaillons sans relâche et au plus vite pour tenter d’aider les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives. Les modèles animaux sont essentiels à ce processus.

Professeur Tiago Outeiro : Franziska

Prof. Franziska Richter Assêncio : Exactement. Et nous faisons tout notre possible pour réduire, affiner et remplacer les données, tout en conservant une qualité optimale. C’est ce que j’ajouterais.

Prof. Tiago Outeiro : Formidable. [00:26:00] Merci infiniment à vous deux pour votre temps et pour vos précieux éclairages sur un domaine aussi complexe. Vous nous avez expliqué que nous disposons d’une multitude de modèles, allant des modèles de toxines aux modèles génétiques, en passant par les modèles à vecteur viral et les modèles basés sur l’injection de protéines.

Nous progressons vers l'objectif de disposer de modèles de pathologies multiples qui, nous en sommes convaincus, représenteront bien mieux ce qui se passe réellement dans le cerveau humain vieillissant. Il y a donc de quoi être optimiste pour l'avenir. Enfin, je tiens à souligner que l'utilisation de modèles animaux a déjà considérablement influencé et transformé notre façon de traiter la maladie de Parkinson, et qu'elle continuera de nous être précieuse à l'avenir.

Et cela ne veut pas dire, comme l'a dit Franziska, que nous n'utilisons pas de modèles cellulaires, d'organoïdes et toutes ces technologies sophistiquées, mais il y a [00:27:00] de la place pour tous ces modèles. Alors merci encore infiniment. Ce fut un plaisir de vous recevoir dans le podcast.

Prof. Franziska Richter Assêncio, : Merci, Tiago

Professeur Jeffrey Kordower : Merci.

Professeur Tiago Outeiro : Et merci à tous nos auditeurs. Nous vous invitons à nous rejoindre pour nos prochains podcasts.

Merci.