Sujet d'actualité : La maladie de Parkinson prodromique

Dr Eva Schäffer : Bonjour. Merci beaucoup de m’avoir invitée.

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : Excellent. Alors, commençons par le début. Nous savons qu’il existe différents stades et différentes phases dans la maladie de Parkinson, mais il arrive que les termes et les noms soient un peu confus. Qu’est-ce que la maladie de Parkinson prodromique ?

Dr Eva Schäffer : Au moment où nous diagnostiquons la maladie de Parkinson selon les symptômes moteurs typiques que nous observons, bradykinésie, rigidité ou tremblement au repos, nous sommes en fait assez avancés dans l'évolution de la maladie car nous savons que des années avant de voir les symptômes moteurs manifestes, nous avons une phase de neurodégénérescence continue où l'alpha-synucléinopathie, qui est une caractéristique pathologique de la maladie de Parkinson, se propage dans tout le système nerveux central et périphérique dans la maladie de Parkinson.

Et dans les premières années, avant même que les symptômes moteurs typiques ne soient diagnostiqués et visibles, certains symptômes précoces peuvent témoigner d'une neurodégénérescence en cours. Ces symptômes prodromiques précoces peuvent, par exemple, se manifester par un trouble du comportement en sommeil paradoxal isolé ou une hyposmie. La phase durant laquelle la neurodégénérescence est en cours, et durant laquelle se manifestent ces symptômes précoces – qu'ils soient non moteurs ou très légers –, est appelée phase prodromique de la maladie.

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : Vous avez soulevé un point intéressant. On a longtemps pensé que la phase prodromique de la maladie de Parkinson était principalement liée à des symptômes non moteurs. Mais il est évident qu'avant de poser le diagnostic et que les anomalies motrices se manifestent dans un tableau complet de parkinsonisme, il peut exister des signes cliniques subtils, ainsi que des anomalies discrètes que nous pouvons désormais détecter grâce à des dispositifs électroniques et d'autres méthodes.

Il est donc important de souligner que les anomalies et symptômes moteurs font également partie de la phase prodromique. Comment identifier la maladie de Parkinson à ce stade prodromique, tant en pratique clinique qu'en recherche clinique ?

Dr Eva Schäffer : Oui. Ce n’est toujours pas si simple. Il faut d’abord préciser que la Société des troubles du mouvement a publié des critères pour la maladie de Parkinson à un stade prodromique, mais il s’agit de critères de recherche ; ils ne sont donc pas destinés à être utilisés en pratique clinique, ce qui est très important. Il convient donc d’être très prudent lorsqu’on tente de diagnostiquer une maladie de Parkinson à un stade prodromique en pratique clinique, et tout aussi prudent dans la manière d’annoncer ce diagnostic aux patients.

Tout d'abord, il existe des symptômes cliniques pouvant être le signe d'une maladie de Parkinson à un stade prodromique. Le symptôme prodromique le plus important et le plus spécifique reste le trouble du comportement en sommeil paradoxal isolé. Si vous souffrez de ce trouble du sommeil, vous avez une très forte probabilité de développer la maladie de Parkinson ou une atrophie multisystématisée (AMS), une démence à corps de Lewy.

Ensuite, nous observons des symptômes prodromiques plus non spécifiques. Plus précisément, si nous nous basons uniquement sur l'évaluation clinique, nous devons être très prudents car l'hyposmie, la dépression et la constipation sont des symptômes prodromiques assez peu spécifiques. Ainsi, en pratique clinique, le trouble du comportement en sommeil paradoxal isolé est le marqueur prodromique le plus important, et nous espérons bien sûr pouvoir, à l'avenir, le combiner à un biomarqueur afin de mieux diagnostiquer la maladie de Parkinson à un stade prodromique. 

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : Excellent. Vous avez mentionné certaines présentations cliniques plus spécifiques, mais il subsiste un certain chevauchement, notamment les manifestations prodromiques d’autres synucléinopathies, le plus souvent l’atrophie multisystémique. J’imagine donc que le diagnostic reste très difficile en phase prodromique, voire plus encore qu’en phase clinique.

Comme vous l'avez mentionné, certains tests diagnostiques – et il s'agit évidemment d'un domaine en constante évolution – ont été intégrés aux critères diagnostiques prodromiques que vous avez évoqués. De nouveaux développements ont toutefois eu lieu, notamment avec le test d'ensemencement de la synucléine.

Comment pensez-vous que ces nouvelles recherches contribueront à l'identification précoce des stades prodromiques de la maladie de Parkinson ?

Dr Eva Schäffer : Personnellement, je pense que cela sera très utile. Nous observons également une très grande sensibilité et spécificité pour le test d’ensemencement de l’alpha-synucléine, notamment pour le LCR et les biopsies cutanées. [00:05:00] Cependant, nos connaissances s’enrichissent constamment. De nombreuses publications récentes montrent qu’un test positif à l’alpha-synucléine peut également être observé dans d’autres maladies.

On l'observe dans certains cas de maladie d'Alzheimer ou d'autres maladies neurodégénératives. C'est pourquoi, à l'avenir, je pense personnellement qu'il faudra combiner la présentation clinique et un biomarqueur. Ces biomarqueurs nous seront d'une grande aide pour diagnostiquer avec certitude la maladie de Parkinson à un stade prodromique, car actuellement, non seulement les symptômes cliniques seuls sont difficiles à interpréter, mais en plus, si l'on observe, par exemple, un trouble du comportement en sommeil paradoxal isolé, on ne peut pas encore prédire quand un individu développera la maladie de Parkinson.

Le délai de conversion est donc également un problème, et nous espérons qu'en combinant les biomarqueurs et les symptômes cliniques, nous pourrons peut-être combler cette lacune dans nos connaissances.

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : Vous avez mentionné quelques points, notamment que ces recherches comportent évidemment des difficultés, et nous en reparlerons plus tard dans la journée. Mais je souhaitais aborder avec vous la question suivante : comment diagnostiquer la maladie de Parkinson à un stade prodromique ?

Comment aborder le risque de conversion vers la maladie de Parkinson ?

Dr Eva Schäffer : L’aspect le plus important est donc en réalité un aspect éthique, car pour le moment, si nous diagnostiquons une maladie de Parkinson prodromique, cela ne se traduit pas par un traitement pharmacologique modifiant l’évolution de la maladie ; autrement dit, vous diagnostiquez une maladie neurodégénérative en cours qui se manifestera à l’avenir, mais vous ne pouvez proposer aucun traitement pharmacologique.

Le plus important en pratique clinique est donc de déterminer si le patient souhaite réellement savoir qu'il présente un risque élevé de développer la maladie de Parkinson. Ce serait la toute première étape. Et il existe, bien sûr, des patients très différents. Certains se sont déjà renseignés sur le sujet sur Internet et veulent tout savoir sur leur trouble du comportement en sommeil paradoxal, notamment s'ils développeront ou non la maladie de Parkinson.

Mais nous avons aussi beaucoup de patients qui disent : « Je ne veux rien savoir. » C’est donc la première étape importante à franchir. Ensuite, si vous suspectez un trouble du comportement en sommeil paradoxal chez un patient, vous devrez le diagnostiquer par polysondage afin de confirmer formellement ce trouble.

Ensuite, les critères varient considérablement d'un pays à l'autre, car il est possible d'ajouter des examens complémentaires, mais cela n'est pas encore clairement défini au niveau international. Par exemple, si une personne souhaite connaître précisément son risque de développer la maladie de Parkinson, on peut ajouter un examen DaTscan, ce qui augmentera légèrement la probabilité.

Nous disposons de données montrant qu'en cas de DaTscan positif, le délai de conversion est légèrement plus court. Dans certains pays, un test d'ensemencement de l'alpha-synucléine peut être ajouté, mais il n'est pas encore utilisé en pratique clinique courante. Actuellement, face à un patient présentant un trouble du comportement en sommeil paradoxal isolé, le diagnostic clinique et le suivi de ce trouble constituent l'étape la plus importante. Il convient ensuite de déterminer s'il souhaite être informé d'un risque accru.

Je pense que nous n'en sommes pas encore là pour diagnostiquer avec certitude un individu en phase prodromique dans la pratique clinique quotidienne.

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : C’est un point important. Vous mentionnez également que nous pouvons estimer le risque de maladie de Parkinson à un stade prodromique, mais que nous avons encore du mal à déterminer le moment d’apparition de la maladie. Comment abordez-vous cette question lorsque vous discutez de l’information sur les risques avec les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade prodromique ?

L'incertitude réside dans le fait que certaines de ces personnes ne développeront probablement jamais de symptômes très invalidants ni ne nécessiteront de traitement symptomatique par des médicaments dopaminergiques. Comment aborder cette question avec les patients ?

Dr Eva Schäffer : Il y a donc plusieurs étapes à suivre avec les patients. La première, que j’ai déjà mentionnée, consiste à leur demander ce qu’ils souhaitent savoir et le niveau de détail qu’ils recherchent. S’ils veulent être informés d’un risque imminent, il faut clairement leur indiquer qu’à ce stade, nous ne savons pas quand ils décideront de la conversion, mais que vous pourrez leur proposer un suivi ultérieurement.

L'idéal serait d'assurer un suivi régulier. Cependant, il serait important d'aborder ouvertement avec les patients le fait que, pour l'instant, nous ignorons quand ils développeront la maladie, probablement plus tard. Et surtout, si vous diagnostiquez une personne en phase prodromique, ou si vous lui indiquez une forte probabilité ou un risque élevé d'être dans cette phase, vous devez immédiatement lui expliquer qu'elle peut agir pour améliorer sa situation, et ensuite nous pourrons aborder la question du mode de vie.

Car nous disposons en réalité d'un traitement modificateur de la maladie, et il s'agit de notre mode de vie : exercice d'intensité modérée, sommeil suffisant et régime méditerranéen. Et si vous essayez de diagnostiquer quelqu'un en phase prodromique, il est, à mon avis, absolument indispensable de lui dire qu'il peut agir sur sa propre santé.

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : C’est un point très important, et l’une des critiques formulées par certains est la suivante : à quoi bon établir un diagnostic si l’on ne peut proposer aucun traitement médicamenteux ? Or, nous pouvons encore proposer de nombreux changements de mode de vie et des traitements non médicamenteux. Pourriez-vous développer ce point ?

Dr Eva Schäffer : Oui, bien sûr. Il y a des avantages et des inconvénients à diagnostiquer, ou à tenter de diagnostiquer, une personne en phase prodromique. L’un des avantages les plus importants est que l’on peut lui conseiller de modifier son mode de vie, ce qui pourrait ralentir la progression de la maladie. De nombreuses études ont montré que l’exercice physique d’intensité modérée, quel qu’il soit, est l’un des aspects les plus importants.

Le régime méditerranéen présente les meilleures données concernant ses effets neuroprotecteurs et sa capacité à réduire la neuroinflammation, le stress oxydatif et divers mécanismes pathologiques importants dans la maladie de Parkinson. Un sommeil suffisant est essentiel. L'entraînement cognitif et la gestion du stress sont des options de vie importantes qui peuvent ralentir la progression de la maladie en phase prodromique.

Voici donc le point le plus important à leur communiquer. Il existe d'autres avantages. Par exemple, vous pouvez prendre en charge le traitement symptomatique. Nous avons de nombreux patients atteints de trouble du comportement en sommeil paradoxal qui souffrent énormément de troubles du sommeil ; vous pouvez donc traiter ces troubles. Vous pouvez également traiter la constipation, l'hypotension orthostatique et la dépression.

Beaucoup d'entre eux présentent en réalité une charge pathologique importante, même s'ils ne sont qu'en phase prodromique, mais ils souffrent de symptômes non moteurs, ce qui permet de les traiter. De plus, si la maladie évolue vers la maladie de Parkinson, le diagnostic et le traitement peuvent être très rapides et efficaces.

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : Des traitements non médicamenteux, visant à modifier l’évolution de la maladie, peuvent être proposés, ainsi qu’une prise en charge rapide des symptômes liés à la phase prodromique. J’aimerais également aborder l’importance de la participation à la recherche des personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade prodromique.

Cela offre évidemment une formidable opportunité pour le développement de biomarqueurs à des stades plus précoces, ainsi que pour la réalisation d'essais cliniques d'interventions précoces. Comme vous l'avez mentionné dans votre dernière question, nous progressons dans l'identification et la compréhension du risque de maladie de Parkinson chez ces patients.

Je ne sais pas si vous… J’aimerais avoir votre avis sur l’évolution de ce domaine dans un avenir proche, si vous avez quelque chose à ajouter ?

Dr Eva Schäffer : Notre objectif principal est d’identifier les personnes en phase prodromique afin de leur proposer un traitement pharmacologique modificateur de la maladie. Cependant, nous ne trouvons pas de traitement pharmacologique modificateur de la maladie car nous testons toutes nos options pharmacologiques en phase clinique, et il est parfois trop tard pour obtenir des effets significatifs.

Je pense donc que nous sommes très proches de diagnostiquer les personnes en phase prodromique et d'établir une combinaison de critères cliniques et de biomarqueurs, et que nous sommes très proches de les inclure dans des études pharmacologiques visant à modifier l'évolution de la maladie. Nous menons déjà des essais interventionnels non pharmacologiques, ce qui est très encourageant.

En Allemagne, nous proposons déjà des programmes d'entraînement cognitif et des interventions multidisciplinaires sur le mode de vie pour les personnes en phase prodromique. Je pense que nous allons très bientôt commencer à utiliser également des études pharmacologiques ; c'est la prochaine étape, qui est imminente.

Dr Eduardo de Pablo Fernandez : Je trouve très encourageant d'apprendre que les essais interventionnels chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade prodromique se multiplient. Merci beaucoup, Dr Eva Schäffer, de nous avoir rejoints aujourd'hui, et j'espère que tous les auditeurs ont apprécié. Merci encore. À bientôt.

Dr Eva Schäffer : Au revoir. Merci [00:14:00] vous.