Définir le TEMPO : Qu'avons-nous appris sur la stimulation de la dopamine D1/D5 dans la maladie de Parkinson ?

Notre attention se porte sur le programme TEMPO, et plus particulièrement sur l'essai TEMPO-2, récemment publié, qui a évalué le tavapadon à dose flexible en monothérapie chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade précoce. Je suis ravi d'accueillir aujourd'hui une personne particulièrement bien placée pour discuter de ces données : le professeur Hubert Fernandez de la Cleveland Clinic (Cleveland, Ohio), auteur principal de la publication TEMPO-2.

Professeur Fernandez, bienvenue dans le [00:01:00] « MDS Podcast ». C'est un plaisir de vous recevoir.

Dr Hubert Fernandez : Merci de m'avoir invité.

Dr Divyani Garg : Le mieux est peut-être de commencer non pas par les chiffres, mais par la biologie et le raisonnement clinique qui sous-tendent ce programme. Pendant des décennies, nous avons utilisé des agonistes des récepteurs de la dopamine qui stimulent principalement les récepteurs D2 et D3. Quel était donc le principe de cibler sélectivement les récepteurs D1, et qu’espériez-vous obtenir que les agonistes conventionnels ne permettaient pas ?

L'attrait principal résidait-il dans la volonté d'éviter certains effets indésirables, ou existait-il une justification physiologique plus large liée aux voies des ganglions de la base ?

Dr. Hubert Fernandez : Oui, je pense que c'est une excellente question et merci encore de m'avoir invité. La justification du développement d'un agoniste du récepteur dopaminergique de la famille D1, qui stimule en particulier les récepteurs D1 et D5, découle du succès que nous avons obtenu en termes d'efficacité avec l'agonisme des récepteurs D2, D3 et D4.

Il s'agit donc d'agonistes des récepteurs de la famille D2. Selon les régions du monde, on utilise parfois le pramipexole, le ropinirole ou le piribédil. Leur efficacité significative dans l'amélioration des symptômes de la maladie de Parkinson est indéniable, tant pour les cliniciens que pour les patients.

J'ai suffisamment pratiqué pour me souvenir de l'époque où presque tous les patients nouvellement diagnostiqués de la maladie de Parkinson se voyaient prescrire un agoniste dopaminergique. Et si des patients sous lévodopa présentaient des fluctuations motrices, on essayait au moins systématiquement un agoniste dopaminergique de génération précédente.

Mais bien sûr, tout a basculé lorsque nous avons commencé à observer les effets secondaires idiosyncrasiques de ces agonistes dopaminergiques : troubles du contrôle des impulsions, accès de sommeil soudains, que nous appelons attaques de sommeil. Je crois que nos collègues spécialistes du sommeil n’apprécient guère ce terme. Sans oublier d’autres problèmes comme la prise de poids, les œdèmes des jambes, etc.

Ces effets secondaires, dits idiosyncrasiques, seraient liés à la distribution des récepteurs de la famille D2. Ils sont présents non seulement dans la voie striatonigrale, mais aussi dans les voies mésolimbique et corticale, ainsi que dans d'autres voies. Par conséquent, la stimulation de ces récepteurs D2 peut entraîner non seulement des effets bénéfiques, mais aussi potentiellement des effets indésirables.

À vrai dire, ces effets secondaires dopaminergiques peuvent être observés avec n'importe quel médicament dopaminergique, mais leur fréquence était nettement plus élevée qu'avec, par exemple, la lévodopa ou les inhibiteurs de la MAO-B ou de la COMT. Même les effets secondaires génériques, tels que les hallucinations, l'hypotension orthostatique et la somnolence diurne excessive, étaient plus fréquents avec ces agonistes dopaminergiques de première génération.

L'espoir était qu'avec un agonisme plus sélectif des récepteurs D1/D5, il serait aussi efficace que les agonistes dopaminergiques de génération précédente pour améliorer les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, mais avec une fréquence beaucoup plus faible d'effets secondaires spécifiques aux agonistes dopaminergiques, et peut-être même une fréquence moindre d'effets secondaires génériques des médicaments dopaminergiques.

C’était donc la promesse, ou plutôt l’espoir, qui a motivé le développement de cet agoniste dopaminergique sélectif de la famille D1. Certes, des agonistes D1 avaient déjà été étudiés par le passé et, bien qu’ils aient amélioré les symptômes moteurs, peut-être de façon excessive, avec une propension à induire des dyskinésies. Leur développement a donc été interrompu. La particularité du tavapadon réside dans le fait qu’il s’agit non seulement d’un agoniste sélectif des récepteurs D1/D5, mais aussi d’un agoniste partiel.

Cela signifie que l'agonisme n'est pas total, évitant ainsi de nombreuses dyskinésies, mais qu'il est suffisamment sélectif pour minimiser cet effet secondaire particulier. Dans le meilleur des cas, nous espérions qu'il serait aussi efficace que les agonistes dopaminergiques de première génération disponibles, les agonistes des récepteurs D2.

Tout aussi efficaces que les anciens agonistes D1 non développés, ils présentent toutefois moins de risques d'effets secondaires idiosyncrasiques et de dyskinésies. C'est en quelque sorte notre scénario idéal.

Dr Divyani Garg : C’est très utile. Cela nous amène à la première question majeure concernant le programme clinique. Les études TEMPO-1 et TEMPO-2 ont toutes deux porté sur la maladie de Parkinson à un stade précoce, mais avec des stratégies posologiques différentes. TEMPO-1 utilisait une dose fixe, tandis que TEMPO-2 utilisait une dose flexible. Qu’a donc apporté TEMPO-2, au-delà de la simple réplication du signal d’efficacité observé dans TEMPO-1 ?

Et lorsque nous parlons de posologie flexible dans l'essai, cela signifie-t-il principalement que les patients ont eu la possibilité d'atteindre la dose plus élevée s'ils pouvaient la tolérer ?

Dr Hubert Fernandez : Oui. En réalité, pour le TEMPO-1, qui est à dose fixe, nous avons étudié des doses de 5 milligrammes et de 15 milligrammes, car les essais de phase 2 précédents ont montré que la dose optimale se situait peut-être entre 5 et 15. Au-delà de 15, on observait davantage d’effets secondaires, et en dessous de 5, l’efficacité était moindre.

Notre meilleure estimation se situe donc entre ces deux doses. Mais comme nous n'en étions pas certains, l'une des doses devait être flexible. La dose se situant probablement entre les deux, nous avons mené simultanément les études TEMPO-2 et TEMPO-1. Ainsi, chaque centre participant était affecté soit à l'étude TEMPO-1, soit à l'étude TEMPO-2, mais les deux études se déroulaient en parallèle.

Et la différence de conception, pourquoi a-t-on besoin d'une posologie flexible et pourquoi d'une posologie fixe ? Il y a donc des avantages et des inconvénients à chaque option. L'avantage évident de la posologie flexible est que, si la dose idéale est de 10 milligrammes ou de 9 milligrammes, vous ne l'auriez pas su si votre seul essai pivot avait porté sur une posologie fixe, n'est-ce pas ?

Si l'on fixait les valeurs à 5, 10 et 15, il faudrait une étude beaucoup plus vaste pour déterminer le nombre optimal de sujets pour chaque randomisation. Or, cette randomisation serait déséquilibrée (un sujet pour un sujet), car le dernier sujet inclut le placebo. On obtiendrait donc une randomisation de traitement de 3 pour 1, ce qui est légèrement déséquilibré.

Voilà donc l'avantage d'une posologie flexible : elle permettrait de se rapprocher de la posologie optimale, tant en termes d'efficacité que de sécurité. Dès lors, pourquoi ne pas opter pour une posologie flexible si elle répond à toutes les exigences ? Cependant, la posologie flexible présente un inconvénient : si l'on n'impose pas de dose précise, le patient pourrait se contenter d'une dose plus faible, et l'on se retrouverait alors avec un médicament efficace, mais dont l'efficacité ne serait pas optimale.

Il n'y aurait peut-être qu'une amélioration de 3 points du score moteur de Parkinson, au lieu de 6 si on les forçait à suivre le traitement. De toute façon, ils l'ont bien toléré, ce qui permet d'obtenir un compromis. Nous avons donc estimé qu'il nous fallait un juste milieu. Nous avions besoin d'une expérience aussi proche que possible de la réalité, avec une posologie flexible, pour évaluer leur niveau d'amélioration s'ils avaient la possibilité d'arrêter le traitement à tout moment.

Mais nous devions aussi savoir quelle amélioration nous pouvions obtenir en diminuant ou en augmentant la dose, et combien d'abandons nous constations. Combien de personnes ne toléreraient pas une dose de 15 si c'était leur seule autre option ? Ces deux expériences nous ont apporté des enseignements précieux, et avec le recul, tout est plus clair. Nous sommes ravis d'avoir mené les études TEMPO-1 et TEMPO-2.

Dr Divyani Garg : C’est très intéressant, et merci d’avoir expliqué pourquoi les deux étaient importants, chacun à sa manière. Passons maintenant à la discussion des résultats, car je pense que c’est là qu’un débat méthodologique important se pose. Pourquoi avoir choisi une combinaison des scores MDS-UPDRS II et III comme critère d’évaluation principal ?

Pour nos auditeurs, la partie II aborde les aspects moteurs des expériences de la vie quotidienne, tandis que la partie III présente l'évaluation motrice réalisée par le clinicien. Alors, pourquoi combiner ces deux parties ?

Dr Hubert Fernandez : Oui, c’est une excellente question : pourquoi avoir combiné les activités de la vie quotidienne et un score moteur évalué par un clinicien comme critère d’évaluation principal ? Cela est probablement dû en grande partie aux organismes de réglementation. Ainsi, la FDA (Food and Drug Administration) américaine, par exemple, insiste désormais sur le fait que les critères d’évaluation principaux doivent être pertinents pour les patients et qu’ils doivent les apprécier.

Le critère le plus pertinent dont nous disposons est leur fonctionnement quotidien, leurs activités de la vie quotidienne, ce qui est clairement reflété dans la partie II de l'UPDRS. En revanche, lorsqu'il s'agit d'un résultat uniquement déterminé par le patient, une part de subjectivité subsiste. Le patient ne sait pas. Il a des attentes concernant la cécité, le médicament expérimental et l'espoir d'obtenir le médicament définitif, etc.

Si l'évaluation est purement subjective, elle est certes compréhensible, mais elle reste subjective. Il est donc nécessaire d'utiliser une mesure objective. Cette mesure objective est le score moteur de Parkinson évalué par le clinicien, la partie III de l'échelle MDS-UPDRS, qui a fait ses preuves depuis des décennies. Nous espérons ainsi obtenir, une fois de plus, le meilleur des deux mondes, à l'instar d'un agoniste partiel sélectif des récepteurs D1 qui, au niveau du mécanisme d'action, offre le meilleur des deux mondes, mais ici, au niveau du critère d'évaluation principal. En combinant un résultat subjectif, compréhensible par le patient, avec un résultat objectif, plus stable et administré par le clinicien, on obtient le meilleur des deux mondes.

Ainsi naquit la combinaison des parties II et III du MDS-UPDRS.

Dr Divyani Garg : Oui, c’est très intéressant, et cela pourrait expliquer pourquoi le score combiné a montré un effet thérapeutique important, alors que la partie II seule a montré un effet plus modeste, et que l’indice de synthèse PDQ-39, en fait, n’a pas montré d’amélioration significative. Cela pourrait être une façon de concilier ces observations faites lors de l’essai.

Vous pensez que c'est logique ?

Dr Hubert Fernandez : Oui. Oui, mais il y a une nuance à apporter, n'est-ce pas ? Donc, vous avez ce qu'on appelle la MCID, la différence minimale cliniquement importante, pour la partie II, les activités de la vie quotidienne. Croyez-le ou non, il s'agit d'un seul point. Si la différence est supérieure à 1.5 point entre l'avant et l'après, ou entre l'après et l'avant, alors la différence est cliniquement significative.

Les études ont montré que pour la partie III, la partie motrice, il faut obtenir 3 points. Donc, si votre score était de 15 et qu'après l'exposition au médicament expérimental, il est maintenant de 12, cela représente une amélioration de 3 points. C'est cliniquement significatif. En revanche, si votre score passe de 15 à 13 ou de 15 à 14, il s'agit d'une amélioration numérique, mais probablement pas cliniquement significative, du moins dans nos études, n'est-ce pas ?

Ainsi, la différence modeste que vous avez relevée dans la partie II [00:14:00] est certes modeste numériquement, mais elle a plus que doublé le seuil de 1, ce qui est suffisant. Dans les études TEMPO, par exemple, avec la posologie flexible, dans l'essai TEMPO-2, la différence combinée par rapport au placebo des scores II et III de l'UPDRS était de 9 points.

Donc, si vous calculez la différence minimale cliniquement importante de 2 + 3, vous obtenez 1 + 3, soit 4. Le seuil pour la différence combinée est donc de 4, et nous avons obtenu 9, soit plus du double de ce que nous avions constaté. J'en reviens maintenant à ce que je disais : si vous incitez les patients à augmenter la dose aussi longtemps qu'ils le tolèrent, en leur disant : « N'arrêtez pas, allez jusqu'à 15. Votre objectif est de 15. » Ainsi, dans le groupe de traitement à 15 milligrammes de l'étude à dosage flexible, la différence combinée des scores MDS-UPDRS II et III par rapport à la valeur initiale est de 12 points. On a donc triplé la différence minimale cliniquement importante simplement en incitant les patients à augmenter la dose.

La leçon à retenir est donc que si votre patient tolère 15 mg, l'effet du traitement sera probablement encore plus important. Avec 5 mg, la différence était de 11 points. Bien sûr, il ne s'agit pas des mêmes participants ni des mêmes centres, car il faut choisir entre le protocole TEMPO-1 et le protocole TEMPO-2.

Il y a donc quelques variations, mais en résumé, oui, même si cela semble modeste pour la partie II, la différence minimale cliniquement importante est également plus modeste dans la partie II que dans la partie III.

En ce qui concerne votre question sur le PDQ-39, cela ne nous surprend pas.

Nos essais cliniques ont montré que la qualité de vie est le dernier paramètre à évoluer. Ces changements sont généralement observés dans les études à long terme. Il faut six mois, idéalement un an, d'exposition pour constater une amélioration de la qualité de vie. Logique, non ? Alors, concernant les activités de la vie quotidienne, que cherchez-vous à évaluer ?

Votre capacité à vous habiller et à vous changer facilement, votre écriture, votre élocution, etc., constituent un premier niveau d'amélioration concret. En matière de qualité de vie, nous étudions la communication avec autrui, l'isolement social, et d'autres aspects similaires.

Il s'agit donc d'une amélioration d'un niveau supérieur que vous évaluez. De toute évidence, si votre fonctionnement s'améliore au quotidien, cela se traduira à terme par de meilleures interactions sociales, une meilleure communication, etc. Mais ce n'est pas immédiat. Il est très difficile de le constater après seulement trois mois d'exposition.

En général, on observe des résultats en 6 mois, et assurément en un an. Nos études ont duré 26 semaines. Il s'agit donc, pour l'essentiel, d'un essai clinique à court terme. Il n'est donc pas surprenant que le PDQ-39 n'ait pas beaucoup évolué.

Dr Divyani Garg : Oui. Comme vous l’avez expliqué, le signal d’efficacité est impressionnant. Mais un résultat frappant est le taux d’arrêt de traitement de 38 % avec le tavapadon, contre 15 % avec le placebo, et la survenue d’effets indésirables chez 24 % des patients contre 4 %. Nous pouvons en discuter un peu, mais comment interpréter ces données pour évaluer la tolérance du tavapadon en situation réelle ?

Et est-ce lié à la molécule elle-même ou à la méthode de titrage ? Car ici encore, on parle d’augmenter la concentration.

Dr Hubert Fernandez : Je crois que vous avez parfaitement résumé la situation : il s’agit des deux. C’est lié à la molécule, dans le sens où elle agit toujours comme agoniste de la dopamine, et la lévodopa provoque nausées, vomissements, étourdissements et somnolence. La rasagiline et l’entacapone ont les mêmes effets.

Ce médicament n'échappe donc pas à cette règle. Cependant, il convient d'interpréter ces résultats avec prudence. Cet essai clinique nous incite à la vigilance. L'autre aspect crucial, à mon avis, réside également dans la titration. Lors des essais cliniques, il est nécessaire de procéder avec douceur afin que les patients puissent tolérer l'étude et y participer.

Mais il faut aussi être plus rapide, car si c'est trop lent, on risque de perdre des patients. On pourrait ne pas les revoir lors du suivi. L'étude sera plus longue et plus coûteuse. Chaque semaine de prolongation représente des millions de dollars supplémentaires dépensés. Dans TEMPO-2, par exemple, nous avons plus de 500 patients [00:19:00] répartis sur 100 sites d'essais cliniques.

Imaginez donc qu'un ou deux semaines supplémentaires de retard dans l'étude, dues à une titration très lente, engendrent des coûts et des ressources bien plus importants. Concevoir une étude réalisable, mais qui maximise également les chances de mettre en évidence les résultats, relève donc à la fois de la science et de l'art.

Voici donc notre meilleure estimation pour trouver le juste milieu. Mais personnellement, les essais cliniques montrent que cette estimation pourrait être encore plus lente, à mon avis. L'avantage, c'est que dans la pratique, nous pouvons adapter la posologie à nos besoins. En tant que cliniciens, nous pouvons réduire la lévodopa de moitié, de quatre, ou comme bon nous semble.

Nous conseillons à nos patients, particulièrement sensibles aux effets secondaires, de prendre un demi-comprimé trois fois par jour pendant trois semaines. Nous nous basons sur leurs retours et rien ne nous empêche d'être plus créatifs et d'augmenter la posologie plus progressivement. Je prévois donc que, dans la pratique, l'augmentation de la posologie sera probablement plus lente que lors des essais cliniques pour certains patients, mais pas pour tous.

Mais cela se produira quand même. Ces effets secondaires surviendront malgré tous nos efforts. Et puis, pour certains patients, ce ne sera peut-être pas le médicament en lui-même, mais je pense que pour la plupart des autres, si nous procédons à une titration plus lente et que nous les conseillons suffisamment avant de commencer le traitement, ils en apprécieront grandement les bienfaits.

Oui.

Dr Divyani Garg : Ce qui me paraît particulièrement intéressant, c’est que le même médicament a été étudié à la fois au début de la maladie et en association avec la lévodopa à un stade plus avancé. Concernant le TEMPO-3, et pour revenir brièvement sur ce médicament, que nous apprend-il sur le rôle que pourrait jouer cette stimulation des récepteurs D1/D5 dans l’évolution de la maladie de Parkinson ?

Il est également important de comprendre que ces essais ont porté sur des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce, voire avancé, et potentiellement plus avancé, déjà sous lévodopa en traitement d'appoint. Or, un grand nombre de patients se situent entre ces deux stades. La plupart de nos patients se trouvent probablement dans cette catégorie.

À votre avis, où se situe la stimulation D1/D5 ?

Dr Hubert Fernandez : Oui. C'est une excellente question. Je pense que c'est là que notre vigilance et notre suivi constants de l'utilisation optimale de ce médicament nous seront utiles. Car nous ne disposons que de trois essais cliniques pivots, menés auprès de populations aux profils extrêmes.

Ce n'est pas très extrême, car les études les plus avancées concernent plutôt les essais cliniques sur les thérapies assistées par dispositifs et autres. On parle donc d'une étude modérée, voire moyennement avancée, tandis que deux autres études sont à un stade très préliminaire. De nombreuses personnes [00:22:00] se portent bien avec la lévodopa trois fois par jour.

Techniquement, leur effet ne s'estompe pas, mais ils peuvent tout de même bénéficier d'une amélioration, n'est-ce pas ? Vous en avez beaucoup. Et votre question est probablement de savoir si nous devons attendre que l'effet s'estompe avant de prescrire du tavapadon, par exemple. Non, ce n'est pas nécessaire, mais je pense que… pendant que nous apprenons à utiliser ce médicament, j'encourage les cliniciens à l'utiliser d'abord conformément à l'indication officielle.

Cela signifie que vous avez des patients récemment diagnostiqués atteints de la maladie de Parkinson. Ils présentent des symptômes et sont prêts à être traités. Il s'agit d'une option tout à fait envisageable. Vous disposez de lévodopa ; vous pourriez essayer le tavapadon, le nouveau médicament, dès sa mise sur le marché, ou d'autres traitements, comme la rasagiline, par exemple, ou d'autres inhibiteurs de la MAO-B.

Ce sont toutes des options, n'est-ce pas ? Et puis, si les patients sous lévodopa présentent des fluctuations motrices [00:23:00], avec des périodes « OFF » après chaque prise, le tavapadon pourrait également être indiqué. L'option intermédiaire serait probablement un peu plus lente à se manifester et nécessiterait une bonne compréhension du mode d'action du médicament, de son utilisation, de la vitesse d'augmentation des doses et du profil du patient concerné.

Et c'est là que l'art de la médecine entre en jeu. À vrai dire, nous avons tenté, à plusieurs reprises, de cibler la population intermédiaire que vous souhaitez tant et que nous réclamons tous. Qu'en est-il de cette population intermédiaire ? Malheureusement, dans les essais cliniques, elle est très délicate à atteindre. Nous disposons de médicaments efficaces au début et à un stade modérément avancé de la maladie.

On le place au milieu, sans différence avec un placebo. Il y a peut-être un problème avec nos critères d'évaluation ; il faudrait peut-être mieux définir la population. Mais pour ceux qui se disent : « Bof, ça va. Je pourrais être meilleur, mais ça va. » et qu'on teste, c'est généralement très risqué pour l'industrie d'investir, car il n'y a pas de différence, l'essai est négatif, et tout cet argent a été dépensé pour rien.

Aujourd'hui, le monde a changé. Comme vous le constatez, nous intégrons désormais la partie II au critère d'évaluation principal. Auparavant, nous ne le faisions pas car nous considérions toujours la partie III. En tenant compte de l'avis des patients, le groupe intermédiaire pourrait désormais avoir sa propre indication. Le sujet est donc encore en évolution et, en effet, ce podcast m'a donné l'idée de peut-être retenter l'expérience en combinant les parties II et III.

Oui.

Dr Divyani Garg : C’est formidable ! Voici ma dernière question. Si vous deviez transmettre un message pratique concernant le tavapadon à un clinicien spécialisé dans les troubles du mouvement qui écoute ce podcast [00:25:00], quel serait-il ?

Dr Hubert Fernandez : Je pense que le principal enseignement que je pourrais donner est qu’il faut utiliser les données des essais cliniques comme point de départ lorsqu’on envisage d’utiliser le tavapadon. Il reste encore beaucoup à découvrir, et chaque patient est différent, n’est-ce pas ?

N'hésitez pas à augmenter la posologie plus lentement que nécessaire chez les patients très sensibles, ou plus rapidement chez ceux qui sont impatients et nécessitent un contrôle symptomatique rapide. L'essai clinique n'est qu'un point de départ. Le véritable chemin, le parcours, se trace ensemble avec votre patient.

Enfin, une autre leçon importante : il ne faut pas être trop puriste concernant cet agonisme sélectif des récepteurs D1. Tout médicament dopaminergique peut entraîner des effets secondaires. Les pourcentages devraient être plus faibles avec un mécanisme d'action approprié, mais ils ne sont pas inexistants. Ne vous laissez pas décourager par quelques effets secondaires occasionnels.

Ce n'est pas la molécule parfaite. C'est certainement, à notre avis, une molécule bien meilleure, mais ce n'est pas la molécule parfaite.

Dr Divyani Garg : Voilà d’excellents messages pour conclure ce podcast. Merci beaucoup, Professeur Fernandez, de vous être joint à moi aujourd’hui.

Dr Hubert Fernandez : Avec plaisir