De quoi s'agit-il ? Arrêts comportementaux récurrents et perte des réflexes posturaux

L'objectif n'est pas ici de trouver la réponse rapidement, mais de rendre visible le raisonnement des experts : comment les hypothèses sont formulées, révisées et parfois abandonnées à mesure que de nouvelles informations apparaissent. Je suis Hugo Morales, votre hôte, et dans cet épisode, je discute d'un cas avec le professeur agrégé Asif Doja, neurologue pédiatrique à l'Hôpital pour enfants de l'Est de l'Ontario, au Canada.

Bienvenue, Asif.

Dr Asif Doja : Merci de m'avoir invité, Hugo.

Dr Hugo Morales Briceno : Merci. Nous allons commencer par lire le cas à l'auditoire, puis nous entamerons notre discussion. Il s'agit du cas intéressant d'un homme de 24 ans présentant des symptômes épisodiques depuis sa petite enfance. D'après les parents, l'anamnèse prénatale était sans particularité.

Cependant, son langage présentait un léger retard, mais son développement moteur était quasi normal. Les premiers symptômes sont apparus avant l'âge d'un an : il était assis et subissait un arrêt comportemental de cinq secondes, se produisant des dizaines de fois par jour. Aucun signe de crise tonico-clonique ni de mouvement pouvant évoquer une crise généralisée n'a été observé.

Cependant, avec le temps, les crises se sont allongées, durant généralement entre 20 et 40 secondes. On a dénombré jusqu'à 100 crises par jour. Durant ces crises, il n'y avait ni morsure de la langue, ni déviation du regard, ni incontinence. Un diagnostic de crises d'absence a été posé à l'âge de 11 ans, et il a suivi de nombreux traitements antiépileptiques, notamment à base d'acide valproïque, de carbamazépine, d'éthosuximide, de lévétiracétam, d'un régime cétogène et de topiramate.

Malheureusement, aucun de ces traitements n'a permis de réduire la fréquence de ses crises. Aucun facteur déclenchant n'a été identifié. L'apparition des crises était brutale. D'après la description des parents, le patient présente une perte d'expression faciale suivie d'une ouverture de la bouche.

Il tombera sur le côté ou en arrière, conservant une posture normale des membres supérieurs, et se rétablira rapidement, le tout durant 40 secondes. Point important, il n'y a pas d'autres antécédents médicaux pertinents.

Alors, compte tenu de toutes ces informations, qu'en pensez-vous ? Quelle approche adopter face à ces cas ?

Dr Asif Doja : Je pense qu'il faut adopter une approche très large, en tenant compte de ces éléments et de la description des épisodes. Vous pensez donc qu'il s'agit d'épisodes paroxystiques [00:03:00], et tout, même pour un spécialiste des troubles du mouvement, n'est pas forcément un trouble du mouvement. Chez l'enfant, l'épilepsie est extrêmement fréquente, et il faut en tenir compte.

Il est donc raisonnable de se demander s'il s'agit d'un trouble du mouvement. Si ce n'est pas le cas, de quoi pourrait-il s'agir ? Et si c'est un trouble du mouvement, de quoi pourrait-il s'agir ? L'épilepsie est certainement une piste à explorer, surtout compte tenu des antécédents d'épisodes d'arrêt comportemental se produisant plusieurs fois par jour.

On se demande : « Serait-ce des absences épileptiques ? » C'est un peu inhabituel de commencer avant l'âge d'un an, mais c'est possible. Cependant, comme vous l'avez mentionné, au fil du temps, de nombreux traitements censés être efficaces contre l'épilepsie ont été essayés, sans succès. Il se peut donc que ce ne soit pas la cause du problème. Il faut alors envisager d'autres troubles moteurs potentiellement associés. On peut penser à des épisodes de chutes en arrière, voire à une perte de tonus musculaire.

S'agit-il d'un phénomène négatif ? On se demande alors : « Pourrait-il s'agir de myoclonies ? » Or, comme nous le savons, les myoclonies peuvent être épileptiques ou non épileptiques. Une myoclonie épileptique reste donc une possibilité. Sinon, on peut se demander : « Pourrait-il s'agir d'une myoclonie négative, peut-être associée à un trouble convulsif, ou non ? »

Là encore, c'est une possibilité. Quelque chose qui se produit pendant une période aussi longue sans autres problèmes neurologiques majeurs. On se dit : « D'accord, ce n'est pas une épilepsie myoclonique progressive. » Ce serait moins probable. Une dystonie myoclonique est une possibilité. Il se peut qu'il y ait une certaine dystonie dans la description des épisodes, mais ces derniers sont assez isolés.

Une dystonie myoclonique débutant en moins d'un an est également peu probable. On se demande alors : « Et les autres troubles du mouvement ? » On pense alors à d'autres troubles du mouvement paroxystiques, et c'est une possibilité. Une étiologie importante à considérer est le déficit en GLUT1, qui peut se manifester par une dystonie et une dyskinésie induites par l'effort, mais ce n'est pas systématique.

Et d'autant plus que cela peut se manifester dès la première année de vie et être associé à des crises d'épilepsie. En effet, des crises d'absence, si ce patient en présente dès l'âge d'un an, sont très évocatrices d'un déficit en GLUT1. Cette hypothèse a été prise en compte. Vous avez toutefois mentionné un traitement par régime cétogène, ce qui rend cette possibilité moins probable, car il s'agit de notre traitement standard pour le déficit en GLUT1.

Ensuite, il faut s'interroger sur les autres phénomènes paroxystiques que l'on observe comme des troubles du mouvement ? Les dyskinésies paroxystiques, qu'elles soient d'origine kinésigénique (PRT2) ou non kinésigénique. Les causes de la dyskinésie non kinésigénique sont nombreuses, mais chez un enfant présentant ces symptômes dès le début, une implication du gène KCNMA1 est envisageable.

Enfin, il existe des troubles qui peuvent se manifester de la même manière, avec des troubles du mouvement. Il faut notamment penser à la cataplexie associée à la narcolepsie. En effet, il a été décrit que les troubles du mouvement, surtout au début de la maladie, chez les très jeunes enfants, peuvent être très complexes.

Se pourrait-il que ce soit également le cas ? C’est ce à quoi je pense en général lorsque j’entends parler de cette histoire, cette histoire très intéressante concernant ce patient.

Dr Hugo Morales Briceno : Je vais maintenant vous présenter l'examen réalisé à l'âge de 24 ans [00:06:00], puis nous passerons à la description vidéo des épisodes vécus par ce patient. À 24 ans, il présentait une dysarthrie sévère, un retard de développement modéré, aucune dysmorphie manifeste, et le reste de l'examen était normal ; il ne présentait aucun signe systémique.

Je vous ai fourni une vidéo montrant un patient âgé de cinq ans présentant ces épisodes lors d'un enregistrement EEG vidéo. Que se passe-t-il selon vous pendant cette vidéo ? Comment décririez-vous la sémiologie ou la phénoménologie de ces épisodes ?

Dr Asif Doja : Ainsi, lorsqu'on regarde la première vidéo fournie, on voit l'enfant jouer avec son accompagnateur, puis il présente un arrêt brutal de son comportement, une perte de tonus musculaire et une chute sur le côté droit. Sa tête est légèrement inclinée vers l'arrière et vers la droite. Il est [00:07:00] difficile de distinguer d'éventuels mouvements oculaires associés.

Il cligne des yeux à plusieurs reprises, et on voit que l'examinateur tente d'évaluer son tonus musculaire. Là encore, il est difficile de déterminer s'il présente une hypertonie musculaire ou non. En revanche, il penche nettement la tête vers la droite. Puis, très rapidement, il se relève et reprend son jeu, interagissant avec l'examinateur et l'accompagnateur.

Et cette vidéo ne montre aucune phase post-épisode ou post-critique évidente, et, encore une fois, son état semble plutôt bon par la suite.

Dr Hugo Morales Briceno : Il y a une deuxième vidéo que j'ai mentionnée dans la littérature. Je pense qu'il est important de définir à quoi ressemble le spectre de la sémiologie ou de la phénoménologie. Et j'aimerais que vous – que le public – décriviez ce que vous voyez dans la deuxième vidéo, celle d'un autre patient atteint du même trouble.

Dr Asif Doja : Bien sûr. Il s'agit donc d'une enfant qui joue en courant d'un côté à l'autre. Au premier abord, on se demande si sa démarche est anormale. Elle ne semble pas tout à fait celle qu'on attendrait d'une enfant de son âge. Elle a probablement quatre ou cinq ans et hésite peut-être un peu, voire trébuche parfois.

On se demande si elle ne fait pas une mauvaise posture avec son bras droit, et puis, tout à coup, en jouant, elle perd le contrôle de sa voix et tombe par terre. Son parent l'aide à se relever.

On observe quelques mouvements de la bouche. Pas de déviation oculaire significative ni d'autres mouvements anormaux notables, hormis ces mouvements de la bouche.

Elle ne présente donc aucune posture anormale de ses membres ni aucun autre signe de faiblesse. Elle semble observer son environnement pendant ce temps, puis réagit très rapidement à son accompagnatrice et recommence à jouer. Vers la fin, sa langue est légèrement tirée, le temps qu'elle se remette de l'épisode, mais son niveau de vigilance est tout à fait normal juste après.

Dr Hugo Morales Briceno : Je souhaite solliciter votre expertise [00:09:00] car cette évaluation vidéo est intéressante. Si vous voyiez ce patient en consultation, comme dans la vidéo, qu'est-ce qui vous viendrait à l'esprit ? S'agit-il d'une crise d'épilepsie ? Ou cela ressemble-t-il à autre chose ? À quoi vous attendriez-vous face à une crise myoclonique typique, par exemple, avec un phénomène négatif ? Comment les choses évolueraient-elles au cours de l'épisode ?

Dr Asif Doja : Face à la baisse d'attention et à l'arrêt comportemental, notamment dans la première vidéo avec la posture anormale, et de nouveau dans la seconde avec les mouvements de la bouche, il faut immédiatement envisager une crise d'épilepsie. Il est important d'éliminer cette possibilité chez ces patients. Comme je l'ai dit, tout n'est pas forcément lié à un trouble du mouvement, même pour un spécialiste.

Je pense donc qu'il faut écarter cette possibilité. Mais comme vous l'avez mentionné, quelles autres hypothèses sont possibles ? Nous aborderons également les examens complémentaires, mais un EEG serait très utile chez ce patient. Si ce n'est pas le cas, pourrait-il s'agir de myoclonies ? C'est là que la situation se complique, car il pourrait s'agir de myoclonies.

Mais lorsqu'on regarde attentivement ces vidéos, on constate que la perte de tonus postural n'est pas un phénomène brutal et rapide comme celui observé dans les myoclonies négatives. Elle est beaucoup plus lente et progressive. Par conséquent, à mon avis, les symptômes ne sont pas suffisamment marqués pour qu'il s'agisse de myoclonies, ni même de myoclonies négatives.

C'est donc assez inhabituel. Pourrait-il s'agir d'une dystonie ou d'une dyskinésie paroxystique ? C'est possible d'après la première vidéo, mais dans la seconde, on ne constate pas beaucoup d'autres mouvements compatibles avec une dystonie.

Dr Hugo Morales Briceno : Oui. Je me demande si vous avez déjà vu des enfants atteints de cataplexie ; les patients que j’ai vus étaient atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C.

OMS, 

Dr Asif Doja : Et c'est… Oui, exactement. J'ai eu affaire à un patient atteint du syndrome de Prader-Willi. Le syndrome de Prader-Willi, la maladie de Niemann-Pick de type C, ce sont des troubles. Il existe aussi la cataplexie familiale isolée, qui peut se manifester sans narcolepsie. L'élément clé, et il pourrait s'agir de cataplexie, comme nous l'avons mentionné précédemment.

Il est possible qu'il s'agisse de cataplexie. Les enfants semblaient assez excités dans la vidéo, car ils jouaient. Cela aurait-il pu être un déclencheur émotionnel, comme on en observe dans les crises de cataplexie associées à la narcolepsie ? Mais, d'une part, ils présenteraient généralement un déclencheur émotionnel, comme mentionné précédemment ; d'autre part, ils devraient également souffrir de narcolepsie.

On aurait donc dû, en principe, clarifier la situation concernant l'anamnèse : le patient souffrait également de narcolepsie. Cependant, on peut observer des épisodes de cataplexie isolée sans narcolepsie. C'est rare, comme vous l'avez dit, et on peut l'observer dans la maladie de Niemann-Pick de type C et d'autres maladies génétiques. Ce diagnostic reste donc à envisager pour ce patient.

Dr Hugo Morales Briceno : Voici les résultats. Les analyses générales (numération formule sanguine, bilans rénal et hépatique) étaient normales. L'enfant a passé une IRM cérébrale à l'âge de quatre ans, dont les résultats étaient normaux. L'EEG vidéo enregistré pendant cet épisode, ainsi que l'EEG intercritique au réveil et pendant le sommeil, montrent un rythme de fond normal, sans anomalie épileptique intercritique.

Pendant les crises, l'activité EEG est restée inchangée et une diminution marquée de l'activité musculaire au niveau de l'électrode myographique du deltoïde a été observée durant les épisodes. C'est tout. En quoi ces résultats vous aident-ils à affiner votre diagnostic différentiel ?

Dr Asif Doja : Oui, concernant les résultats normaux des tests hépatiques, il faut toujours envisager la maladie de Wilson en cas de troubles du mouvement. Elle peut provoquer des mouvements paroxystiques, des myoclonies et d'autres troubles similaires. C'est donc une possibilité, mais elle a été écartée. L'IRM est également rassurante. L'histoire de ce patient, avec des épisodes débutant avant l'âge d'un an et se poursuivant jusqu'à 24 ans, associés à un retard de développement et à des troubles de la parole, laisse penser à une composante génétique.

Le fait que l'IRM soit normale contribue donc à confirmer ce diagnostic. Mais comme vous l'avez dit, l'EEG est très utile. Comme je l'ai mentionné, il faut exclure une crise d'épilepsie chez un patient comme celui-ci. Et cela a été clairement fait grâce à l'EEG. Mais il a également essayé de nombreux antiépileptiques, comme vous l'avez mentionné, Hugo, et pourtant nous ne constatons aucune amélioration.

Je pense donc qu'il faut réexaminer tous les éléments décrits chez ce patient. Comme nous l'avons évoqué, une cataplexie sans narcolepsie est une possibilité. Il faudrait donc envisager une maladie comme la maladie de Niemann-Pick de type C. Y a-t-il des signes du syndrome de Prader-Willi ? Nous avons déjà abordé ces points. Vous avez précisé qu'il n'y avait pas de facteurs déclenchants chez ce patient, comme les rires émotionnels que l'on observe dans la cataplexie. Cette hypothèse me semble donc moins probable. Pensez-vous qu'il puisse s'agir d'un autre phénomène paroxystique ?

Cela me semble donc davantage évocateur des mutations du gène KCNMA1, qui peuvent provoquer ce type d'arrêts comportementaux épisodiques et la perte des réflexes posturaux.

Dr Hugo Morales Briceno : Oui. Donc, comme vous l'avez dit, le séquençage de l'exome entier de ce patient a révélé une variante pathogène du gène KCNMA1. Il s'agit de la variante la plus fréquemment rapportée dans cette affection : la mutation N995S [00:14:00], une variante à gain de fonction. Il est intéressant de noter que nombre de ces patients présentent des symptômes de cataplexie, ou des symptômes qui peuvent imiter ou ressembler à des crises d'épilepsie, comme vous l'avez mentionné.

C'est important en première intention pour le diagnostic différentiel. Quant au traitement, je pense que c'est important, et vous avez peut-être de l'expérience en la matière, mais ces patients peuvent effectivement répondre à la lisdexamfétamine. Pour une raison inconnue, malgré la modification de la fonction du canal, il s'agit d'un canal potassique activé par le calcium.

Mais il semble que la raison de la réaction de ce patient reste inconnue. Je pense donc que votre diagnostic différentiel était très pertinent dès le départ, rien qu'en écoutant son récit et en parcourant les différentes options diagnostiques basées sur la phénoménologie. Et je pense qu'en tant que clinicien, il est important de prendre en compte cette possibilité, car il n'est pas toujours facile de déterminer s'il s'agit d'une crise d'épilepsie ou non.

Même les crises d'épilepsie peuvent ressembler à des troubles du mouvement. Des études montrent que si je vous montre une vidéo d'un patient souffrant de crises d'épilepsie, vous pourriez les diagnostiquer à tort comme des troubles du mouvement. Ce n'est donc pas simple. Cela nécessite une observation plus précise. Je pense que votre diagnostic différentiel initial, d'abord large puis affiné, était juste.

Et merci encore, Asif, de nous avoir aidés dans cette affaire, et j'espère vous interviewer à nouveau prochainement.

Dr Asif Doja : Merci de m'avoir

Dr Hugo Morales Briceno : À votre santé ! [00:16:00]