VOLUME 27, NUMÉRO 3 • Octobre 2023. Numéro complet »
Prix de conférence C. David Marsden
Accélérer et mondialiser la découverte génétique dans la maladie de Parkinson
Andrew Singleton ajoute à sa longue histoire de découvertes génétiques un effort mondial qui commence à produire des résultats de grande portée.
Jusqu’où sommes-nous arrivés ?
Ces 30 dernières années ont été marquées par des progrès considérables dans la compréhension des bases génétiques de la maladie de Parkinson. Depuis la découverte de mutations du gène codant l'α-synucléine à l'origine de la MP en 1997, plus d'une douzaine de gènes ont été identifiés, présentant des mutations conférant un risque élevé de MP. Dans l'ensemble, ces mutations sont relativement rares, à l'exception de la mutation p.G2019S du gène LRRK2. Des progrès substantiels ont également été réalisés dans la compréhension des bases génétiques de la MP typique, apparemment sporadique, avec environ 90 variants de risque indépendants identifiés, qui, individuellement, confèrent un risque faible mais collectivement important.
Pourquoi devrions-nous continuer ?
Compte tenu des nombreuses découvertes déjà réalisées, pourquoi continuer ? Premièrement, chaque nouveau gène, chaque nouveau locus, nous permet de mieux comprendre la biologie sous-jacente de la maladie. Ceci est particulièrement pertinent à l'ère de la médecine de précision, où nous cherchons à adapter le traitement au mécanisme spécifique responsable de la maladie chez un individu. Il est notamment prouvé que les données génétiques sous-jacentes à une cible thérapeutique sont un facteur prédictif important du succès thérapeutique, et ce, quelle que soit l'ampleur de l'effet sur la cible. En résumé, plus nous recueillons d'informations génétiques sur la maladie, meilleures sont nos chances de concevoir des thérapies capables de modifier son évolution.
Que reste-t-il à faire?
Dans les populations d'ascendance nord-européenne, où nous avons identifié environ un tiers de la composante héréditaire connue de la MP, il reste beaucoup à faire ; cependant, cela reste peu en comparaison de ce qu'il reste à comprendre dans les populations extérieures à ce groupe. On ignore presque tout des bases génétiques des maladies dans de nombreux grands groupes ancestraux. Si nous considérons que la compréhension des maladies est une étape importante dans le traitement des maladies, il est essentiel de comprendre les maladies dans tous les groupes ancestraux. De plus, c'est une étape essentielle si nous voulons concrétiser les promesses de la médecine de précision.
Comment pouvons-nous arriver là où nous devons être ?
En 2020, Cornelis Blauwendraat et moi-même avons lancé le Programme mondial de génétique de la maladie de Parkinson (GP2), soutenu par l'initiative ASAP (Aligning Science Across Parkinson's Initiative) et en partenariat avec la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson (MJFF). Ce programme vise à approfondir considérablement notre compréhension des bases génétiques de la maladie, et ce, dans toutes les populations. Soutenu jusqu'en 2029 et élargi à la paralysie supranucléaire progressive, à l'atrophie multisystématisée, au syndrome corticobasal et à la démence à corps de Lewy, le GP2 permettra d'obtenir des résultats génétiques sur la MP et ces autres maladies chez plus de 200,000 2 personnes à travers le monde. Pour ce faire, le GP2 développe une communauté de recherche mondiale soudée et fonctionnelle. Il offre des formations, des initiatives locales de renforcement des capacités et des ressources pour permettre aux chercheurs, au sein même des populations étudiées, de recueillir et d'analyser des données génétiques. De plus, le GP2 vise à promouvoir la prochaine génération de leaders mondiaux de la recherche sur la MP.
Bien qu'encore à ses débuts, le gène GP2 réalise déjà des avancées significatives et des découvertes passionnantes. Plus récemment, la découverte d'un nouveau facteur de risque majeur chez les personnes d'origine ouest-africaine illustre parfaitement l'importance de diversifier la recherche en génétique. Cette découverte révèle une nouvelle variante de risque du gène GBA1, présente chez 50 % des patients atteints de MP au Nigéria ; elle met en évidence un nouveau mécanisme pathologique au niveau de ce gène ; et ouvre la voie à des essais thérapeutiques de précision ciblant le gène GBA1 en Afrique. Bien que cette première découverte soit enthousiasmante, je pense qu'il ne s'agit que du premier exemple d'une série de découvertes similaires réalisées par des groupes GP2 du monde entier.
Avec mes remerciements aux membres du GP2, aux milliers de patients et de bénévoles qui participent à ce travail, et au soutien de l'ASAP et du MJFF, ainsi qu'à ma propre institution, le National Institute on Aging.
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