VOLUME 28, NUMÉRO 1 • Mars 2024. Numéro complet »
Aperçus du 5e Congrès du PAS
Nous avons eu l'opportunité de présenter au 5e Congrès panaméricain sur la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement à Carthagène, en Colombie, du 9 au 11 février 2024. La session parallèle consacrée à la maladie de Huntington (MH), modérée par Roberto Weiser (Aruba) et Malco Rossi (Argentine) a fourni un aperçu et des mises à jour sur la génétique, les diagnostics différentiels et les innovations thérapeutiques dans la MH.
Thèmes émergents en génétique
La première conférence, donnée par le professeur Mario Cornejo-Olivas, médecin péruvien, a mis en lumière certains thèmes émergents concernant l'importance de la génétique dans la maladie de Huntington (MH). Elle a abordé les spécificités de l'épidémiologie de la MH en Amérique latine, notamment la présence de foyers de MH et la nécessité de mener des études épidémiologiques complémentaires pour mieux comprendre la prévalence de la MH dans la région.
Les aspects génétiques de la MH ont été abordés, notamment le trouble d'expansion des répétitions CAG avec un mode de transmission autosomique dominant. Il a été noté que l'expansion des répétitions (CAG)n au sein du gène HTT est responsable de 60 à 70 % de la variabilité de l'âge d'apparition, la pénétrance dépendant de la taille du tractus CAG, de l'anticipation génétique et de l'instabilité somatique. De plus, des variants tels que le variant de perte d'interruption (LOS) et d'autres liés au maintien de l'ADN et à la fonction mitochondriale ont été identifiés comme des modificateurs génétiques affectant l'âge d'apparition de la MH. Les tests génétiques pour la MH reposent sur l'estimation de la taille des répétitions CAG, dont la taille est limitée.
Le conseil génétique a été souligné comme essentiel à chaque étape des soins de la MH, non seulement à des fins de tests génétiques, mais également pour les tests prédictifs et prénataux.
Une mise à jour sur les phénocopies
Le professeur José Luiz Pedroso, du Brésil, a décrit l'épidémiologie et la phénoménologie afin de proposer une approche diagnostique des phénocopies de la maladie de Huntington. Les syndromes évoquant la maladie de Huntington chez les patients dépourvus d'expansion CAG du gène HTT représentent environ 1 % de tous les cas de phénocopie de la maladie de Huntington. Bien qu'il n'existe pas de définition formelle des phénocopies de la maladie de Huntington, il a été établi qu'il s'agit d'un trouble du mouvement compatible avec la maladie de Huntington, d'un test négatif pour l'expansion répétée CAG du gène codant pour la huntingtine et d'au moins une des caractéristiques suivantes : antécédents familiaux (transmission autosomique dominante), troubles cognitifs, ou symptômes comportementaux ou psychiatriques.1
Bien que les phénocopies de la maladie de Huntington avec un diagnostic spécifique soient rares, les causes les plus fréquentes sont la maladie de Huntington de type 2 (HDL2) liée à une expansion du gène CTG dans le gène JPH3 et généralement rapportée chez les patients d'origine africaine ; la neuroacanthocytose (gène VPS13A) ; l'atrophie dentatorubro-pallidoluysienne (DRPLA) et les expansions du gène C9orf72. D'autres formes inhabituelles incluent les ataxies spinocérébelleuses (principalement SCA2), certaines formes de neurodégénérescence avec accumulation cérébrale de fer (NBIA), les maladies à prions (type 1 de type HD) et le syndrome de McLeod.
Une approche diagnostique a été proposée, basée sur les principales caractéristiques cliniques, telles que l'origine familiale, les troubles cognitifs, l'hérédité, l'âge d'apparition et la présence d'épilepsie. Plusieurs formes de phénocopies de la maladie de Huntington sont causées par des expansions, telles que HDL2 et DRPLA, et un test génétique spécifique ou un panel génétique est nécessaire, tandis que le séquençage de l'exome entier permet de détecter des mutations ponctuelles, comme dans la neuroacanthocytose.2
Nouvelles pistes de traitement
Le professeur Federico Rodriguez Porcel des États-Unis a discuté de l'état actuel des options de traitement pour la maladie de Huntington et des perspectives d'avenir.
Il existe actuellement des traitements symptomatiques, notamment l'utilisation d'inhibiteurs de VMAT2 et d'autres thérapies. Récemment, la FDA a approuvé l'utilisation de la valbénazine pour le traitement de la chorée, sur la base des résultats de l'essai KINECT-HD.3 Les essais en cours se concentrent sur d’autres domaines de symptômes de la MH, tels que la cognition et la marche, en utilisant d’autres voies de traitement au-delà des thérapies pharmacologiques, telles que la neurostimulation et la greffe de cellules souches.4 Actuellement, il n’existe aucun traitement modificateur de la maladie de Huntington.
L'objectif principal du développement thérapeutique a été de diminuer la production de la huntingtine mutante (mHTT), supposée pathogène. L'utilisation d'oligonucléotides antisens (ASO) a suscité un vif enthousiasme après les résultats de l'étude de phase 1b/2a montrant que le Tominersen pouvait réduire les taux de mHTT. Cependant, l'arrêt de l'étude de phase 3, faute de bénéfices et d'une atrophie croissante, a suscité une certaine déception.5 Cependant, des analyses plus poussées ont suggéré qu'une dose plus faible, chez un groupe plus jeune et moins symptomatique, pourrait être bénéfique. C'est sur cette base que repose l'essai GENERATION-HD 2 actuellement en cours.4 D’autres ASO spécifiques sont actuellement en cours d’évaluation pour leur sécurité et leur efficacité.
Outre les ASO, d’autres cibles visant à réduire le mHTT sont actuellement évaluées dans le cadre d’essais, notamment la thérapie génique et les approches de modulation de l’épissage.6 D’autres stratégies de modification de la maladie au-delà de la réduction du mHTT, faisant l’objet d’essais en cours ou en cours de développement, incluent les thérapies de réparation de l’ADN et le ciblage de la réponse immunitaire.6
La richesse et la variété actuelles des initiatives visant à lutter contre la modification de la maladie dans la MH apportent un optimisme sincère à la communauté.
Références
1. Wild EJ, Tabrizi SJ. Syndromes phénotypiques de la maladie de Huntington. Curr Opin Neurol 2007 ; 20(6) : 681-7.
2. Schneider SA, Bhatia KP. Sosies de la maladie de Huntington. Handb Clin Neurol 2011 ; 100 : 101-12.
3. Furr Stimming E, Claassen DO, Kayson E, et al. Innocuité et efficacité de la valbénazine dans le traitement de la chorée associée à la maladie de Huntington (KINECT-HD) : essai de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Lancet Neurol 2023 ; 22(6) : 494-504.
4. Estevez-Fraga C, Tabrizi SJ, Wild EJ. Coin des essais cliniques sur la maladie de Huntington : août 2023. J Huntingtons Dis 2023 ; 12(2) : 169-85.
5. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB et al. Ciblage de l'expression de la huntingtine chez les patients atteints de la maladie de Huntington. N Engl J Med 2019 ; 380(24) : 2307-16.
6. Tabrizi SJ, Estevez-Fraga C, van Roon-Mom WMC, et al. Thérapies modificatrices potentielles pour la maladie de Huntington : leçons apprises et perspectives d'avenir. Lancet Neurol 2022 ; 21(7) : 645-58.
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