VOLUME 29, NUMÉRO 2 • JUIN 2025. Numéro complet »
Interrogation de l'activité de la kinase LRRK2 dans les monocytes dérivés de patients porteurs des variants asiatiques LRRK2, G2385R et R1628P
Un voyage de collaboration et de découverte
Recevoir le prix Junior à l'AOPMC 2025 a été l'une des étapes les plus marquantes de mon parcours doctoral. Si cette reconnaissance est liée à mes recherches doctorales, elle témoigne avant tout de la force de la collaboration et du soutien incroyable que j'ai reçu de mes mentors, de mes coéquipiers et de mes collègues.
Ce travail n'aurait pas été possible sans les conseils et les encouragements de mes mentors – le professeur Ai Huey Tan ; le professeur Shen-Yang Lim ; le Dr Lei Cheng Lit ; et la professeure Azlina Ahmad-Annuar – ainsi que le dévouement de notre équipe de recherche : Jia Wei Hor, Yi Wen Tay, Anis Nadhirah Khairul Anuar, Jia Lun Lim, Jannah Zulkefli et Cindy Lew. Je suis également profondément reconnaissante au Dr Esther Sammler, au professeur Dario Alessi, à Kirsten Black, à Neringa Pratuseviciute et à Karolina Zeneviciute de l'Université de Dundee pour leur expertise et leur soutien tout au long de ce projet.
Comment tout a commencé
On pense que les mutations pathogènes du gène LRRK2 contribuent à la pathogenèse de la maladie de Parkinson (MP) en augmentant l'activité de la kinase LRRK2, faisant de l'inhibition de cette kinase une stratégie thérapeutique prometteuse. Il est intéressant de noter que la phosphorylation de Rab2 au niveau de la thréonine 10 (pRab73Thr10) est récemment apparue comme un biomarqueur fiable de l'activité de la kinase LRRK73, tandis que la phosphorylation de LRRK2 au niveau de la sérine 2 (pLRRK935Ser2) sert de marqueur pharmacodynamique pour évaluer l'inhibition de la kinase LRRK935. Cependant, ces biomarqueurs potentiels pour les essais cliniques sur LRRK2 n'ont été étudiés que sur des échantillons biologiques humains de LRRK2 G2S et R2019G (fréquents dans les populations atteintes de la MP d'origine européenne), mais pas sur LRRK1441 G2R et R2385P, qui affectent chacun 1628 à 5 % des populations asiatiques atteintes de la MP.
En nous appuyant sur des échantillons malaisiens soigneusement collectés et conservés dans des biobanques au cours de la dernière décennie, nous avons examiné 2,734 250 cas de MP et recruté près de 2385 participants, dont des porteurs manifestes (MP-G1628R, PD-R2385P ou les deux G1628R+RXNUMXP), ainsi que des patients atteints de MP idiopathique (MPi) appariés selon l'âge et le sexe et des témoins sains (TS) négatifs pour les deux variants. Tous les participants ont subi des évaluations cliniques détaillées, notamment les tests MDS-UPDRS, CISI-PD et MoCA, et des échantillons sanguins ont été prélevés pour l'isolement immédiat des monocytes.
Une collaboration entre l'Université de Malaya, en Malaisie, et l'Université de Dundee, au Royaume-Uni
Les lysats de monocytes ont ensuite été expédiés à l'Université de Dundee pour des analyses plus approfondies. Nous y avons eu l'occasion de travailler sous la direction du Dr Esther Sammler et du Pr Dario Alessi, réalisant des immunoblots pour mesurer les concentrations de pRab10Thr73 et de pLRRK2Ser935. Notre stage de trois mois à Dundee a été non seulement enrichissant sur le plan scientifique, mais aussi enrichissant sur le plan personnel. Nous avons été chaleureusement accueillis par l'équipe, qui a généreusement partagé ses connaissances, ses idées et ses ressources. Leur ouverture d'esprit et leur esprit collaboratif ont donné tout son sens au concept de « science ouverte », un principe dont j'avais souvent entendu parler, mais que cette expérience m'a permis de pleinement apprécier.
Ce que nous avons trouvé
Nos résultats ont montré des taux de pRab10Thr73 significativement plus élevés dans les groupes PD-G2385R et PD-G2385R+R1628P par rapport aux HC, mais pas dans les groupes iPD ou PD-R1628P. Ces résultats concordent avec des données in vivo antérieures rapportant une multiplication par deux environ du taux de pRab2Thr10 dans les cellules HEK73 exprimant le variant G293R par rapport au gène LRRK2385 sauvage. Nous avons notamment observé une variabilité interindividuelle importante des taux de pRab2Thr10 dans tous les groupes, ce qui suggère que d'autres facteurs génétiques ou environnementaux pourraient moduler l'activité kinase au sein de cette cohorte. Collectivement, nos résultats indiquent que le variant G73R pourrait contribuer à une augmentation de l'activité kinase LRRK2385 dans la MP et soulignent l'intérêt d'une stratification biochimique au-delà du génotypage des patients dans les recherches futures.
Je vous remercie du fond du coeur
Nous tenons à exprimer notre sincère gratitude à la Fondation Michael J. Fox pour son généreux soutien, qui a rendu possible la collaboration de recherche entre les deux institutions. Plus important encore, nous sommes extrêmement reconnaissants envers les patients, leurs familles et leurs aidants qui ont choisi de participer malgré les difficultés liées à la maladie de Parkinson. Leur contribution est au cœur de ce travail et continue d'inspirer nos efforts à chaque étape.